2例富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体阳性边缘叶脑炎患者的临床特点及诊治体会

郑宇飞，邢晓莲

（太原市中心医院神经内科，山西 太原 030009）

富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白（Leucine-rich glioma inactivated-1，LGI 1）抗体阳性边缘叶脑炎是一种由LGI 1抗体所致的自身免疫性脑部疾病。有研究人员发现，LGI 1抗体可通过多种机制破坏LGI 1的相关功能[1]，从而使患者出现认知功能障碍、癫痫、精神行为异常、睡眠障碍及低钠血症等临床症状[2]。其中，癫痫反复发作、认知功能障碍及顽固性低钠血症是LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者最主要的临床特征。该病多见于中老年人群，尤其是年龄在60～64 岁之间的老年男性。在本次研究中，笔者以2017年间在太原市中心医院神经内科就诊的2例LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者为研究对象，总结该病的临床特点和诊治体会，以期提高临床医师对该病的认识，减少误诊和漏诊。

1 病例资料

1.1 病例1

1.1.1 患者，男，67岁，因记忆力减退2月余入院。患者自诉，其在2017年1月29日开始逐渐出现记忆力减退的现象，在近期加重，表现为不能回忆起两天前的事情。患者家属在其刚出现上述表现时未在意。后来，患者出现面部及肢体抽动的症状（在持续10余秒后可自行缓解），伴随间断性的发热，其体温最高时可达37.3℃。患者自行服用了三副中药（药方中含有白芍及甘草等药物）后，其抽动的症状有所缓解，记忆力减退的症状未改善。患者于2月14日在某医院就诊，在接受头颅CT检查后，又口服了1个月的奥拉西坦及溶栓胶囊，但其病情未发生改善，其记忆力减退的症状呈进行性加重，表现为在吃过早饭后忘记自己刚吃过早饭、不记得服用降压药及治疗慢阻肺的药物等。在来我科就诊前的10余天，患者出现发作性的胡言乱语、词不达意（可持续数10秒）的症状。为了进一步确诊自身的病情，患者来我科就诊。患者家属称，患者自发病以来，精神、食欲尚可，大小便正常，体重也未发生明显的变化，但言语较发病前减少，睡眠较发病前增多。我科医护人员对患者及其家属进行问询后得知：患者既往为钳工，初中文化，籍贯为哈尔滨，自幼年起在太原定居。患者有10余年的高血压病史（正在接受口服施慧达治疗，每次服2.5 mg，每日服1次）、1年的慢性阻塞性肺疾病史（正在使用噻托溴铵粉雾剂和沙美特罗替卡松粉吸入剂进行治疗）。在2010年和2016年，患者曾因患有鼻息肉接受手术治疗。患者有40年烟龄，但已戒烟1年，有40年饮酒史，每周约饮酒4次，每次饮酒1两。患者的父亲患有痛风，其母亲已故，生前曾患有糖尿病及心功能衰竭。患者有3个弟弟、1个妹妹，其中，有两个弟弟患有糖尿病，其妹妹患有类风湿病。患者无其他的家族病史。对患者进行常规查体的结果显示：1）其血压为135/72 mmHg。2）其神志清楚、言语流利，但定向力和近记忆力减退。3）其双侧的瞳孔等大等圆，瞳孔的直径为0.25 cm，瞳孔存在对光反射。4）其双侧的鼻唇沟呈对称分布的状态，令其做伸舌的动作时可见其舌头居中。5）其四肢的肌力及肌张力正常，其双侧巴氏征分别为左侧（+-）、右侧（-）。

1.1.2 辅助检查 在患者入院后，对其进行了各项辅助检查。具体的结果如下：1）患者简易智力状态检查量表（MMSE）的评分为20分，其认知功能筛查量表（MOCA）的评分为19分。2）对患者进行血常规检查的结果显示：其白细胞值为10.26×109／L、血红蛋白值为180.00 g／L、中性粒细胞绝对值为7.78×109／L。3）对患者进行生化检测的结果显示：其钾离子的水平为3.0 mmol／L、钠离子的水平为135.4 mmol／L、氯离子的水平为89.3 mmol／L、葡萄糖的水平为6.3 mmol／L、糖化血红蛋白值为6.9。4）对患者进行甲状腺功能检测的结果显示：其TT3为2.84 nmol／L、TSH为 0.01 mIU/L、抗甲状腺过氧化物酶抗体为23.21 IU/ml。5）对患者进行C反应蛋白、抗核抗体、血管炎抗体、凝血相、血沉及肿瘤等检查的结果均未见异常。6）对患者进行腹部超声检查的结果显示，其存在脂肪肝、胆囊体积缩小及胆囊结石。7）对患者进行心脏超声检查的结果显示，其左室的舒张功能减弱。8）对患者进行颈动脉彩超检查的结果显示，其双侧的颈动脉均发生硬化，且其右侧的颈动脉中有斑块形成。9）对患者进行脑电图检查的结果显示，其存在较多的慢波。10）对患者进行肺部CT平扫+增强扫描的结果显示，其左肺下叶发生炎性改变、双肺局部的支气管存在轻度扩张，其双侧局部胸膜存在粘连。11）对患者进行头颅MRI检查的结果显示，其双侧的海马区存在长T1、长T2信号，其压水像呈高信号，可见弥散受限，其相应的ADC呈略高密度。12）对患者进行腰椎穿刺后，对其脑脊液进行生化检测的结果显示，其脑压为120 mmH2O、氯化物为113.2 mmol/L、LGI 1抗体LGI为阳性（＋＋），比值为1：320。另外，患者脑脊液及血清的抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG、抗谷氨酸受体（AMPA 1、AMPA 2型）抗体IgG、抗接触蛋白关联蛋白2（CASPR2）抗体IgG及抗GABAB受体抗体IgG均为阴性。

1.1.3 诊疗经过 我科对该患者采取了以下的治疗措施：为患者静脉滴注甲强龙，1000 mg/d，连续用药3 d后改为500 mg/d，继续用药3d后，改为口服强的松片，40 mg/d，至患者出院时停止用药。从患者开始治疗的第1 d起，同时为其静脉滴注丙种球蛋白，28 g/d，连续用药5 d。在2017年5月8日，患者来我院门诊进行复查，结果显示，其一般情况良好，其记忆力较治疗前明显恢复，其肢体抽动的症状未再发作，且其无精神症状，恢复了基本的生活能力。

1.2 病例2

1.2.1 患者，男，52岁，因出现发作性的意识丧失和记忆力下降（持续20 d）入院。该患者在入院的20 d前，因过度劳累及生气出现四肢抽动、牙关紧闭、双眼上翻、意识丧失的症状，这些症状在持续约20 min后自行缓解，之后其出现双下肢无力、记忆力下降的现象，但无头疼、头晕及大小便失禁等症状。患者随即到当地医院就诊，以“癫痫发作”被当地医院收住入院。在入院后，经检查，该患者被确诊患有癫痫，并接受德巴金片（口服，0.5 mg/次，1次/d）治疗。在接受治疗后的20 d内，其病情又发作过3次。为了查明病因，该患者来到我院就诊。我院门诊以“发作性意识障碍”将该患者收入我科。我科接诊该患者时，其神志清楚、精神欠佳、饮食及睡眠状况欠佳、大小便正常。经询问，该患者既往有高血压病史、高脂血症病史及低钾血症病史。该患者家族病史的情况为：其父亲患有癫痫病，其母亲患有高血压病。患者有2个弟弟、1个妹妹，其中，1个弟弟患有癫痫病、1个弟弟死于直肠癌、1个妹妹的身体健康。患者无家族性的遗传病史。我科对该患者进行常规查体，具体的情况为：1）患者的神志清楚、精神尚可，可进行高级智能活动。2）患者的双眼未出现上睑下垂的现象，其眼球的位置居中，且可向各方向充分运动，无复视及眼震的现象，其瞳孔等大等圆，瞳孔的直径为3 mm。3）患者的张口充分，其下颌未出现偏斜，其双侧的额纹对称、眼裂等大、闭目有力，其双侧的鼻唇沟对称，且其示齿口角无偏斜，其悬雍垂的位置居中、软腭上抬有力。4）患者存在咽反射，未出现饮水呛咳、吞咽困难及声音嘶哑的现象，可充分伸舌，且其舌尖的位置居中，未出现舌肌萎缩及肌束震颤的现象。5）患者四肢的肌张力及腱反射均正常、肌力为5级，其深浅感觉也未出现异常。6）对患者进行双侧指鼻试验的结果显示，其动作稳准。7）对患者进行平衡性共济失调检查的结果显示，其Romberg征呈阴性。8）患者不存在颈软、无抵抗的现象。

1.2.2 辅助检查 在患者入院后，对其进行各项辅助检查。具体的结果如下：1）对患者进行电解质检查的结果显示：其钾离子的水平为3.17 mmol/L、钠离子的水平为140.0 mmol/L、氯离子的水平为102.9 mmol/L、钙离子的水平为2.13 mmol/L、磷离子的水平为0.76 mmol/L、镁离子的水平为0.89 mmol/L、二氧化碳结合力为22.8 mmol/L。2）对患者进行肾功能检查的结果显示：其尿素的水平为5.60 mmol/L、肌酐的水平为72 μmol/L、尿酸的水平为166 μmol/L、谷丙转氨酶的水平为15 U/L。3）对患者进行凝血功能检查的结果显示：其凝血酶原时间为11.40 S、凝血酶原时间活动度为93.30%、国际标准化比率为0.99、活化部分凝血活酶时间为32.70 S、纤维蛋白原的水平为1.92 g/L、凝血酶时间为17.90 S、D-二聚体的水平为0.10 mg/L、纤维蛋白原降解产物的水平为1.40 μg/ml。4）对患者进行传染病检查的结果显示：其乙肝表面抗原呈阴性、丙型肝炎抗体呈阴性、艾滋病抗体呈阴性、梅毒抗体呈阴性、同型半胱氨酸的水平为63.86 μmol/L、维生素B12的水平为167 pg/ml、叶酸的水平为3.1 ng/ml、丙戊酸钠的水平为98.26 mg/L。5）对患者进行甲状腺功能检查的结果显示：其游离三碘甲状腺原氨酸的水平为5.30 pmol/L、游离甲状腺素的水平为12.47 pmol/L、促甲状腺激素的水平为1.060 μIU/ml。6）对患者进行大便常规检查的结果为弱阳性。7）对患者进行血液生化检测及血脂检测的结果显示：其葡萄糖的水平为4.06 mmol/L、总胆固醇的水平为2.88 mmol/L、甘油三酯的水平为0.86 mmol/L、载脂蛋白的水平为A11.09 g/L、载脂蛋白B的水平为 0.61 g/L、高密度脂蛋白-c的水平为1.22 mmol/L、低密度脂蛋白-C的水平为1.45 mmol/L、脂蛋白（a）的水平为0.290 g/L、C反应蛋白的水平为0.30 mg/L、血管紧张素的水平为35.0 U/L、超氧化物歧化酶的水平为163 U/ml。8）对患者进行血常规检查的结果显示：其白细胞数为14.90×10^9/L、红细胞数为5.80×10^12/L、血红蛋白的水平为148.0 g/L、血小板的总数为141×10^9/L。9）在2016年4月21日，对该患者进行腰椎穿刺后对其脑脊液进行细胞学检测，结果显示：其脑压为140 mmH2O，其脑脊液中的白细胞数为0×10^6/L、红细胞数为2×10^6/L、蛋白定性为阳性、蛋白定量为57.6 mg/dL、糖和氯化物的水平正常、嗜中性粒细胞的含量为10%、肿瘤标志物检测结果均呈阴性、免疫球蛋白IgG的水平为58.90 mg/L、血清免疫球蛋白IgG 1的水平为1.60 g/L、白蛋白的水平为338.4 mg/L、血清白蛋白的水平为63.7 g/L、IgG的商值为5.08、ALB的商值为5.31、IgG的生成指数为Index 0.96、24 h的CSFIgG合成率为11.33。对患者进行脑脊液寡克隆电泳、血清寡克隆分析、墨汁染色、病毒全套、寄生虫全套及抗酸染色实验的结果均为阴性。10）对患者进行血液神经免疫学检查的结果显示：其抗-PNMA2（Ma/Ta）疑似阳性，猜测其可能患有边缘叶脑炎。11）对患者进行自身免疫性脑炎检查的结果显示：其抗体的滴度为 1：3.2，为阳性（脑脊液抗体滴度的参考范围为＜1：1），其自身免疫性脑炎LGI 1也为阳性。12）对患者进行心电图检查的结果为正常。13）对患者进行头颅MRI检查的结果显示：其存在双侧额顶枕叶、双侧脑室旁脑白质脱髓鞘、左侧基底节腔隙性脑梗塞、大枕大池或枕大池囊肿、双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎、右侧上颌窦囊肿。14）对患者进行胸部CT检查的结果显示，其双下肺及左上肺存在轻微的炎症，其双侧胸膜存在局部肥厚的现象，其右侧腋窝存在增大的淋巴结。15）对患者进行腹部彩超检查的结果显示，其肝脏存在弥漫性的回声改变（可能患有脂肪肝）。16）对患者进行泌尿系统彩超检查的结果显示，其前列腺的体积增大，且存在钙化灶。17）对患者进行颈部血管彩超检查的结果显示，其双侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉、椎动脉及锁骨下动脉均未见明显异常。18）对患者双侧的睾丸、附睾及精索静脉进行检查的结果均未见明显异常。19）对患者进行心脏彩超检查的结果显示，其左室的舒张功能减弱，且存在心律不齐、早搏的现象。20）对患者进行24 h脑电图检查的结果显示其存在中度弥散性异常。

1.2.3 诊疗经过我科为该患者静脉滴注甲强龙，初始剂量为250mg/d，根据其病情逐渐减少其用药量，同时对其进行抗病毒、抗癫痫及营养神经等对症治疗。在用甲强龙对患者进行1个月的治疗后，改为让其口服强的松片。该患者在出院时未出现不适，其记忆力较治疗前明显提高。

2 讨论

边缘叶脑炎（LE）是一种临床上较为常见的自身免疫性疾病。该病患者常见的临床表现为急性或亚急性的智力下降、精神异常及癫痫发作。LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎是LE的特殊类型。国内外相关的研究显示，在LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者的血清、脑脊液中均可检测到LGI 1抗体。LGI 1抗体属于电压门控钾通道抗体，是抗神经元表面抗原抗体的一种类型。LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎与LE最大的差别在于该病不与恶性肿瘤合并发病，用激素、免疫球蛋白对该病患者进行治疗可取得良好的疗效。对LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者进行早期、正确的诊断和治疗，对于促进其康复、改善其预后具有重要的意义。

2.1 LGI1抗体阳性边缘叶脑炎的临床特点

通过进行本次研究笔者认为，LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎具有以下的临床特点：1）该患者存在精神行为异常或认知障碍，且常伴有自主神经功能紊乱等症状，表现为记忆力（特别是近期记忆力）减退、反应迟钝、存在视听幻觉及睡眠障碍等。2）患者伴有癫痫。在本次研究中，病例1在癫痫发作时，表现为不典型的面－臂肌张力障碍（FBDS）。病例2在癫痫发作时，合并有全面的强直-阵挛。这2例患者在病情被确诊后，均接受了类固醇激素及丙种球蛋白治疗，获得良好的效果，其癫痫的病情基本得到控制。另外，抗 LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎的发作形式还包括典型的颞叶癫痫样发作，且在其脑炎的症状出现之前发作。这类患者对常规的抗癫痫药物存在抵抗，但进行免疫治疗的效果相对较好。

2.2 对LGI1抗体阳性边缘叶脑炎进行辅助检查的方法

2.2.1 进行实验室检查 1）进行LGI 1抗体检测。进行血清学和脑脊液抗体的检测是确诊LE的重要方法。在患者的血清及脑脊液中检测到LGI 1抗体是确诊其患有LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎的特异性指标。相关的文献报道[6]，LGI 1抗体阳性患者合并有肿瘤的几率不超过10%。而且，患者抗体的梯度会随着其接受免疫治疗的进程而下降。因此，LGI 1抗体阳性并不能作为诊断肿瘤性脑炎的特异性指标，需对患者进行长期的随访和观察。2）检查患者是否患有低钠血症。LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者血清学检查结果的一大特点为存在反复发作的、难以纠正的低钠血症。约有60%～80%的该病患者可出现难以纠正的顽固性的低钠血症。有文献提示，持续的低钠血症（可能与下丘脑和肾脏共同表达LGI 1基因有关）是对此病患者进行LGI 1抗体检测的线索之一[7]。不过，这一结论并不绝对，原因为部分此病患者的血钠水平处于正常范围内。

2.2.2 进行影像学检查 LE可累及患者大脑边缘系统以外的神经系统。这与中枢系统的各种自身免疫性抗原不仅存在于大脑边缘系统，还存在于大脑皮质、脑干及小脑等部位有关。LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者的影像学特征为出现双侧颞叶的T2、FLAIR高信号。少数患者仅出现一侧海马区信号异常。除颞叶内侧外，患者的基底节区也可受累。对患者进行功能影像学（如PET-CT）检查的结果显示，其一侧或双侧海马区、基底节区的代谢均升高，部分患者也可出现低代谢改变的现象。本次研究的结果显示，病例1出现双侧海马区内侧T2、FLAIR高信号。这一研究结果与相关文献报道的结果相一致[8]。

2.2.3 进行脑电图检查 LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者的脑电图可表现为一侧或双侧颞叶癫痫样放电、局灶或弥漫性慢波活动。不过，临床上认为，该病患者脑电图的改变对确诊其病情无特异性意义。本次研究的结果显示，这2例患者在病情的发作期，其脑电图均出现全导联弥漫性慢波，提示其病损累及其广泛的大脑皮质，这可在一定程度上提示其难以获得良好的预后。

2.3 对LGI1抗体阳性边缘叶脑炎进行鉴别诊断的方法

临床上在诊断LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎时，应注意与以下疾病相区别：1）病毒性脑炎。该病患者常伴有上呼吸道感染或肠道感染的病史，可出现发热、头痛及精神行为异常的症状。尤其是单纯疱疹性病毒性脑膜脑炎患者，对其进行颅脑MRI检查的结果多表现为颞叶内侧及额叶眶面有异常信号，对其进行抗病毒治疗可取得良好的效果。2）代谢性脑病。如桥本氏脑病等甲状腺功能减低的患者。这类患者多具有意识障碍、癫痫发作及浮肿等症状，对其进行甲状腺功能三项检查的结果提示，其甲状腺的功能若减低，则需考虑其是否患有代谢性脑病。3）抗NMDA受体脑炎。这是一种与NMDA受体相关的脑炎，属于副肿瘤性边缘叶脑炎。该病患者多为年轻的女性，常合并有良性畸胎瘤，对其进行血或脑脊液检测可检出NMDA受体抗体。该病患者的临床症状较为严重，故该病具有潜在的致死性。对该病患者进行肿瘤切除和免疫治疗后，多数患者可获得康复。4）Hashimoto 脑炎。该病也属于与自身免疫相关的脑炎，以女性患者较为多见。该病患者常伴有 Anti-TPo和（或）Anti-Tg 升高的现象，其特点为存在持续性或波动性的神经、精神功能障碍。用类固醇激素对该病患者进行治疗可取得良好的效果。该病可分为两种类型：一是血管炎型。该类型患者的病情可反复、卒中样发作；二是缓慢进展型。该型患者存在逐渐进展的痴呆、精神症状，且合并有癫痫反复、多样化发作[9]。

2.4 LGI1抗体阳性边缘叶脑炎的治疗方法及预后

大多数LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎患者在接受类固醇激素、丙种球蛋白或血浆置换治疗后可取得良好的效果，少数患者的病情可获得治愈。临床上治疗该病的方法与治疗抗NMDA受体脑炎的方法基本一致。该病的一线治疗方案为用皮质醇激素、免疫球蛋白和血浆置换法进行免疫治疗。治疗后患者的症状若未缓解，可使用环磷酰胺和（或）利妥昔单抗对其进行二线免疫治疗。对于少数合并有肿瘤的患者，可使用肿瘤切除术对其进行治疗。本次研究的结果显示，这2例患者的病情均得到明显的好转，但其远期预后仍需进行进一步的随诊和观察。另外，关于激素的使用量，我院认为，用250 mg的激素进行治疗即可使患者获得良好的转归。

综上所述，临床上在遇到存在急性或亚急性、起病时存在记忆力下降、认知障碍、精神症状、频繁发作的癫痫（如FBDS等）等症状的患者时，应高度怀疑其是否患有LGI 1抗体阳性边缘叶脑炎，并及时对其进行抗LGI 1抗体检测。该病患者有时还可合并其他的自身抗体阳性或自身免疫性相关的脑炎（如 Hashimoto 脑炎）。对LGI 1抗体阳性边缘叶患者进行早期诊断和免疫治疗的效果良好。目前，我国的自身免疫性脑炎诊治专家推荐用大剂量的激素对该病患者进行冲击治疗。我院认为，在用激素对该病患者进行治疗时，能否减少激素的用量仍有待临床上进行进一步的研究。