胃癌侵袭转移机制的研究现状及进展

李炜伟，唐岱，王振冉

（桂林医学院研究生学院，广西 桂林 542500）

我国的胃癌发病率与死亡率在恶性肿瘤中均居第2位，发病率约为31.28/10万。我国发现的胃癌约90%属于进展期，虽然医疗技术水平逐步提高，但胃癌的诊疗效果仍不容乐观，5年总生存率仍低于30%。癌细胞侵袭转移是影响胃癌疗效的主要原因，并且从大量的临床实践中发现，仅对胃癌原发病灶实施治疗并未达到理想的治疗效果[1]。胃癌侵袭转移的防治在很长一段时间内都是人类战胜胃癌必须要解决的重大问题。因此，在关注胃癌原发灶治疗的同时，积极探索胃癌侵袭转移机制，选择适宜的诊断标志物，发现新的治疗靶点，制定个体化的治疗方案，也成为了众多专家学者研究、关注的重点，这将为胃癌诊疗水平的进步提供可靠依据和奠定扎实基础。

1 胃癌侵袭转移机制的研究现状

目前，相关学者认为胃癌的发生、发展是受内外多种环境因素的影响下，多基因参与，多阶段进行的复杂过程。woodhuose等[2]提出的癌细胞浸润转移的三步骤假说仍被广泛接受，该过程在分子水平可分为3个阶段：①肿瘤细胞之间的解粘附作用和肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）之间粘附作用；②由肿瘤细胞与宿主细胞分泌蛋白水解酶，使肿瘤细胞周围的基质发生降解；③肿瘤细胞与原基质成分发生解粘附作用，通过肿瘤细胞的侵袭性及移动性，结合了前方新的基质成分，形成转移灶。而造成胃癌细胞出现转移的相关机制包括：ECM被蛋白水解酶水解、胃癌细胞出现上皮-间质细胞、胃癌细胞获取及增强了运动能力以及转移性肿瘤干细胞参与[3]。

2 胃癌细胞与周围细胞、细胞外基质的粘附

胃癌细胞与周围组织细胞在多种粘附分子的介导下出现相互作用，成为了胃癌细胞出现侵袭、转移的诱发条件。目前认为对胃癌细胞发挥介导作用的主要粘附分子是CD44、E-钙粘蛋白以及整合素。E-钙粘蛋白能够对同种细胞发挥介导作用，并使细胞之间的Ca2+依赖性跨膜糖蛋白出现相互粘附，能够与中间纤维、微丝相连，并通过对细胞外间质结构中的组-丙-缬氨酸序列对同种细胞的粘附进行识别和介导，使肿瘤细胞之间的接触得以保持，并且很难与原发灶相脱离[4]。而胃癌组织结构的破坏程度、去分化程度均于E-钙粘蛋白的表达存在关联。而有学者在相关研究中发现当E-钙粘蛋白出现低表达的情况下，胃癌细胞更容易侵袭深层的胃壁，进而造成腹膜或淋巴结出现转移[5]。CD44是一类单链表面糖蛋白，具有高度异质性，能够对细胞骨架与细胞外间质成分的关系发挥整合作用。对细胞增殖、转移发挥调节作用，进而能够影响肿瘤细胞发生侵袭、转移，而OCUM-2MD3胃癌细胞株出现腹膜转移后会呈现出CD44的高度表达，并且在淋巴转移病例中发现，CD44V6mRNA的表达出现了明显增高[6]。整合素是一类异质性二聚体跨膜糖蛋白，主要由α、β亚单位在二硫键作用下所形成，并且能够结合细胞外基质成分、细胞骨架而形成配体-整合素-细胞骨架膜信息系统，进而对肿瘤的专业进程造成影响。并且胃癌细胞株AZH3C在整合素高表达情况下出现肝转移的发生率明显高于整合素低表达者，有相关研究表明整合素抗体对MKN-45、MKN-75以及TMK-45等穿透基底膜的能力可发挥良好的抑制作用，种植于腹膜的能力显著下降[7]。

3 细胞外基质被水解酶降解

细胞外基质是一种三维网状结构的缔结组织，主要由蛋白多糖、胶原、蛋白及弹性蛋白所构成，是肿瘤细胞发生侵袭、转移的重要组织屏障[8]。胃癌细胞通过表面受体与细胞外间质成分发生粘附，进而增加了多种蛋白水解酶的分泌，使贴近肿瘤表面的基质被降解，进而形成了癌细胞转移的通道。参与胃癌侵袭转移的蛋白水解酶主要与天冬氨酸蛋白酶、尿激型纤溶酶原激活物、胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶。其中最主要的就是金属蛋白酶与尿激型纤溶酶原激活物[9]。

金属蛋白酶的底物特异性较为广泛，是Zn2+依赖酶家族，能够对细胞外基质的成分进行催化。多种因素对金属蛋白酶分泌发挥良好的调节作用，当αVβ3-整合素以及α 5β1与其相应受体相结合后，对靶细胞通过信号传导途径产生金属蛋白酶-2、3、9。而由相关实验发现，不具有侵袭性胃癌细胞不表达金属蛋白酶-2mRNA，而侵袭性胃癌细胞则对金属蛋白酶-2mRNA有着高度表达[10]。对胃癌细胞利用DNA转染方法使其对金属蛋白酶-7进行高度表达后，胃癌细胞所具有的侵袭能力显著提高。并且有学者在相关研究中证实了，胃癌细胞向淋巴结转移、胃癌腹膜转移分别与金属蛋白酶-7、9的高度表达存在较大关联[11]。尿激型纤溶酶原激活物是一种丝氨酸蛋白水解酶，能够对纤溶酶原型发挥激活作用而形成活性纤溶酶，并能够对层蛋白、纤维蛋白以及纤粘蛋白等一系列蛋白质发挥催化降解的作用，还可对金属蛋白酶类起到直接或间接的激活作用。有学者证实尿激型纤溶酶原激活物在胃癌中心、边缘以及正常组织中的活性逐渐降低，由此说明可将其作为胃癌侵袭转移的重要指标[12]。

4 胃癌细胞的运动能力

肿瘤细胞对周围组织进行侵袭以及向远处转移的基础条件就是肿瘤细胞的运动能力，而运动因子与运动能力有着密切关系，而运动因子是指既能对细胞迁移、运化及吞噬等运动进行影响、又可对细胞生长造成影响的细胞因子。当前与肿瘤细胞有关的运动因子较多，大致可分为：对细胞运动发挥刺激作用，但是对其生长起到抑制作用的运动因子、对肿瘤细胞运动、生长发挥刺激作用的运动因子以及对肿瘤运动、浸润发挥刺激作用的运动因子等3类。胃癌细胞表达运动因子的受体方面来说主要有AMF-R、EGF-R、HGF-R以及TGF-R等。受体因子在所对应的运动因子的相关作用下，对胃癌细胞的运动造成一定影响。近年来有相关学者在研究中指出胃癌进展、淋巴结转移与浸润深度与AMF-R、HGF-R的表达存在密切关联[13]。HGF-R是c-met在原癌基因编码中的产物，从结构方面来说属于酪氨酸激酶受体。HGF-R在结合HGF后，改变了构象，进而对其受体胞浆蛋白激活酶结构中含有的PTK起到激活作用。而PTK活化后，能够磷酸化自身受体，通过对细胞骨架中的肌动蛋白作用进行利用，可对细胞运动分裂发挥调节作用。而对胃癌细胞株TMK-1利用HGF进行低分化处理时，细胞的移动性显著提高，且呈现出分散式生长，附着于表面的粘附因子减少[14]。

5 肿瘤干细胞与胃癌侵袭转移的关系

肿瘤干细胞属于一类较为特殊的细胞，自身具有更新以及分化潜能，并且普遍存在于肿瘤实体中。有相关研究研究表明肿瘤血管生成与胃癌肿瘤肝细胞存在着较为密切的联系。黄辉等[15]人在相关研究中发现，与SGC7901相比，肿瘤干细胞中E-cadherin表达水平出现明显下调。E-cadherin是一种较为重要的粘附分子，当其功能出现异常或表达水平出现下调的情况下，将会影响其同种细胞的粘附性消失，也就是说胃癌细胞的侵袭能力相应增强，并且易脱落，进而发生向远处转移的情况，而李向辉等[16]人利用球形克隆形成实验也得出了相同结论。张丽贤等[17]在胃癌干细胞转移性实验中发现，在机体相关酶的作用下，肿瘤干细胞能够分化为内皮细胞、肿瘤血管前细胞等可直接或间接参与血管生成的细胞，且与细胞转移前相比，肿瘤干细胞的穿过基底膜细胞的数量显著要高。综上所述，肿瘤干细胞所具备的侵袭转移能力远高于普通癌细胞。

6 胃癌侵袭转移的相关基因

DIXDC1是Wnt通路阳性调节分子中的一个，在Axins与Dvl之间很多种异源或同源合成物中均有参与。Tan C等[18]在相关研究中发现，当DIXDC1出现过度表达的情况下，显著提升了细胞侵袭转移，而此过程的发挥主要利用Wnt信号通路来实现，Wnt信号通路激活的主要标志是位于细胞核中的β-catenin，而在进一步的研究中发现，胃癌细胞质中的β-catenin含量出现显著减少，而位于细胞核中的含量影响增加，进一步表明DIXDC1可以对β-catenin转移发挥促进作用。通过研究其分子机制，对MMPs的表达水平与E-cadherin表达水平进行检测后发现，MMP-3、MMP-10的表达水平会随着DIXDC1过度表达而出现增加，但E-cadherin表达水平出现降低[19]。由此表明DIXDC1可促进肿瘤细胞出现侵袭转移。而Chang等[20]在对miR-125与癌侵袭转移之间关系的研究中发现，在胃癌细胞及组织的检测中发现，miR-125均呈显著的下调趋势，并且进一步对miR-125表达与临床数据相关性实施分析后发现，miR-125表达量与HER2以及淋巴结转移均存在较大的相关性，高表达的miR-125可以对细胞增殖、侵袭以及转移能力发挥良好的抑制作用。

7 胃癌细胞出现免疫逃跑

肿瘤细胞在免疫系统的杀伤是其能够进行侵袭转移的关键。胃癌细胞是由较多不同但具有相关性克隆组成的异质性群体，因此其免疫逃避方式较多。并且在介导肿瘤免疫反应中，组织相容性抗原有着重要作用，但是抗原只有在MHC处理、并在细胞表明结合的情况下，才能够被巨噬细胞以及T、B细胞所识别。而当HLA在肿瘤细胞表面明显减弱的情况下，肿瘤细胞转移的HLA抗原表达则出现明显减弱，甚至是消失。并且胃癌细胞对粘附分子过度表达的情况下，更利于胃癌细胞的快速扩散，使宿主细胞无法对胃癌细胞进行有效的识别和杀死[21]。