中药治疗奶牛乳房炎临床效果及作用机制研究进展

白东东，李新圃，杨 峰，罗金印，王旭荣，王 丹，张亚茹,2，李宏胜*

(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/农业部兽用药物创制重点实验室，甘肃省新兽药工程重点实验室，甘肃兰州 730050；2.甘肃农业大学动物医学院，甘肃兰州 730070)

奶牛乳房炎是奶牛常见的三大疾病之一，其发病原因非常复杂，是奶牛机体、病原微生物及环境共同作用的结果，其中病原微生物感染，尤其是大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及无乳链球菌等病原微生物感染是引起奶牛乳房炎的主要病因。对乳制品生产商来说乳房炎是一个非常严重的问题，因为它不仅能导致乳产量和乳质量的下降及其高昂的治疗费用，而且淘汰率和死亡率也会增加[1]。全世界约有2.2亿头奶牛，其中约1/3的奶牛患有乳房炎，每年因奶牛乳房炎造成的损失高达350亿美元[2-3],仅美国一年的损失就高达20多亿美元[4]。我国奶牛乳房炎的发病率更高，其中临床型乳房炎的发病率在9.7%～55.6%之间，隐性乳房炎的发病率为61.03%～79.62%[5]。虽然国内外学者对该病进行了系统的研究，但由于乳房炎的复杂性，迄今为止，还没有研制出一种能彻底根除金黄色葡萄球菌﹑无乳链球菌和大肠埃希菌引起的乳房炎的药物[4]。目前，对于奶牛乳房炎的治疗主要还是以抗生素为主，虽然有一定的效果，但由于抗生素滥用，造成乳汁中药物残留及细菌耐药性等问题，在很大程度上限制了抗生素的使用。中兽药由于具有低毒、低残留、疗效确切、绿色环保等优点成为国内外学者研究的焦点。杨健等[6]用Mete分析法对已发表的中药治疗奶牛乳房炎临床试验进行了系统评价，结果显示，复方中药对奶牛乳房炎的疗效显著优于青链霉素，不仅如此，还有文献报道，使用中兽药可以使病原菌耐药率下降[7]。

奶牛乳房炎，中兽医称“乳痈”，多因饲养管理失宜,邪毒(乳房炎病原微生物)从乳头管或乳房伤口内侵,邪毒与积乳互结，乳络受阻而成病。由于邪毒蕴结化热，乳络不畅，乳汁凝滞,故出现乳房红肿热痛、乳汁败坏、泌乳减少、体温升高、心搏加快、精神不振、食欲减少等症状。根据这一病因病理，中兽医以清热解毒、活血化淤为治则，通过全面调理机体各项功能达到治疗乳房炎的目的。由于中兽药具有低毒、低残留和不易产生耐药性的特点，与抗生素比较具有明显的优势，推广和应用对奶牛健康养殖具有重要意义。中兽医虽在奶牛乳房炎的防治方面有其独特的优点，但对中兽医治疗该病的研究还很欠缺，仍需要进一步研究。本文对近年来中兽医防治奶牛乳房炎的文献进行整理，总结其临床效果和作用机制，分析中兽医治疗该病的发展前景，以期为学者提供一定的借鉴。

1 中兽医防治奶牛乳房炎临床研究进展

1.1 奶牛乳房炎辨证分型

奶牛乳房炎也称乳痈、奶黄、奶肿等，与人的乳房炎有相似之处，由多种邪气混合侵入导致，病因多种多样，大致可分为热毒壅盛型、气血淤滞型和气血两虚型。辨证的正确对于后期的给药及疗效具有重要意义。对于规模化养殖场来说，主要以气血淤滞和热毒壅盛为主，气血两虚型较少出现。对于小规模养殖场来说，主要是气血两虚为主，气血淤滞型较少出现。

1.1.1 热毒壅盛型 热毒壅盛因邪毒内侵，蕴而化热，致使乳络不畅，乳量而减，或因牛犊吃奶过于频繁，导致乳头、乳房受损，邪毒从而侵袭而进；或因场地湿润，奶牛久卧湿地，外感风寒热邪，伤及太阳。热毒壅盛，则畜体津液不足，阴虚火旺，出现乳量下降、乳汁变黄、口干舌红、尿赤粪干、脉洪大等各种热症。治疗原则以清热解毒，滋阴生津为主。

1.1.2 气血淤滞型 气血淤滞多因劳役过重，饲养管理不当，精料过重，气不能行而淤结在胃，食不能消而致气淤胃热或因奶牛产后为七情所伤，肝气不畅而郁结，肝经乃乳头必经之路，肝气郁结致乳络闭塞，表现乳房胀满，乳汁排出不畅等症状。乳为血生化而来，乳房胀满，进而血不能行，结在乳房致气血郁结，出现乳汁结块，絮状物等。治疗原则以疏肝解郁，益气活血为主。

1.1.3 气血两虚型 气血两虚因畜体体弱，外感热邪，气血两亏。气为血之帅，血为气之母，气虚不能推动血的运行，使乳房内结块，经久不消，血虚而不能化气，畜体日益虚弱，四肢无力，精神委靡。治疗原则以补益气血，健脾养胃为主。郭彦强等[8]应用中兽医理论将家庭养殖户2头患病牛进行辨证，辨为气血两虚型，给予黄芪、党参、当归、川芎等补气补血药，助其恢复元气，最终2头牛均痊愈。

1.2 组方配伍理论依据

中兽医治疗疾病需要紧密结合中医理论，根据患畜不同的临床表现进行辨证，进而利用不同中药的性味归经来遣方用药，从而达到治疗疾病的目的。因此，辨证的正确与否对于组方的好坏来说有着决定性的意义。从文献中可以看出，目前在中药防治奶牛乳房炎的临床研究中，出自古籍的方剂较多，如公英散[9]﹑蒲金解毒汤[10]﹑瓜蒌散[11]等，其有效率均在90%以上。这些都证明古方对于现在的乳房炎仍具有强大的生命力。目前也研发出了治疗奶牛乳房炎新的中兽药，如乳炎康、乳炎消、消乳灵等，对防治奶牛乳房炎起到了积极的作用。在现代研究中，组方的依据也变得多样化，如覃杰等[12]挑选穿心莲、蒲公英、金银花等常用单味药，筛出抗菌效果好的药，再用正交法组成方剂来做现代化的药理试验，最后根据结果选择最合理的组方；也有如张传美等[13]、连学昭等[14]根据中兽医辨证来筛选药物。组方配伍是中兽医的一门学问，涉及每味药的四气五味，归经等。中兽医认为动物患病就是阴阳失衡，而治疗就是利用中药的偏性来调节阴阳，使之平衡痊愈。

1.3 不同剂型临床效果

中药的剂型与其疗效有着密切的联系，选择合适的剂型能起到事半功倍的效果。目前防治奶牛乳房炎的中药剂型有很多，如散剂、涂抹剂、膏剂、注射剂等。

散剂是防治乳房炎最常见的一种剂型，其最大的特点就是给药方便、制备简单。祝海啸等[9]用“公英散”、氨苄西林钠和头孢噻呋3种药物医治奶牛乳房炎，其中公英散组治愈率为90.47%，明显高于另外两组。

注射液和乳室灌注液可以直接将药注入机体内，起效快，但制备复杂，成本高。詹国华等[15]用复方蒲公英注射剂和抗生素(青霉素、链霉素)两种方法治疗临床型奶牛乳房炎，治愈率分别为83.9%和46.7%；孟庆娟等[16]用瓜子金和甜地瓜等研制出复方中药乳室灌注剂对奶牛乳房炎临床型、隐性型进行治疗试验，其治愈率分别为94.44%和86.67%。王爽[17]将百里香、甘草、当归和蒲公英制成乳房灌注剂，与抗生素(青霉素、链霉素等)于每次挤奶后对比治疗临床型奶牛乳房炎7 d，其治愈率和有效率分别是50%、66.67%和83.33%、83.33%。毛亚洁[18]用乳炎清注射剂与链霉素、青霉素等抗生素对比治疗，乳炎清注射液每天早晚2次，连续7 d，抗生素每天治疗1次，连续4 d，于用药前、用药后第1天和第5 天测定奶牛平均乳糖含量、平均产奶量、体细胞数和血常规指标，结果两组奶产量、乳糖比用药前提高、体细胞数下降，两组无显著差异。

透皮剂、软膏剂、涂膜剂均是直接将药给予乳房部位的剂型，药物可以迅速渗透到乳室内而起效。如路孝兵等[19]研制的“蒲和饮”透皮剂对临床型奶牛乳房炎进行治疗试验，给药5 d后，对临床型乳房炎治愈率和有效率分别为66.7%和83.3%；周庆民等[20]用金银花、紫花地丁等制备的乳房涂膜剂治疗临床型奶牛乳房炎，设高、中、低3个剂量组，低剂量组每2 d给药1次，中剂量每天给药1次，高剂量每天给药2次，试验10 d，同时对乳房炎治愈率、有效率、产奶量和乳汁中体细胞数分别与对照组进行了观察研究，结果表明，该涂膜剂高、中、低3个剂量各项指标与对照组相比均差异极显著。曹立辉等[21]用金银花、黄芩等制成的金黄超微透皮软膏每天涂抹患处2次，连续3 d～5 d治疗隐性乳房炎与临床型乳房炎，结果表明，该药治疗3 d后隐性奶牛乳房炎有效率为100%，治愈率为89.58%，治疗5 d，停药1周后临床型试验组奶牛80%的乳区已痊愈；欧德渊等[22]用常见的仙人掌和葱白等制成软膏剂亦可治疗临床型奶牛乳房炎，每天3次挤奶后涂抹于患处，连续治疗5 d，治愈率即达100%。

1.4 中西兽医结合防治奶牛乳房炎

大量文献报道，中西兽医结合治疗奶牛乳房炎的疗效明显高于单用西药或单用中药治疗的效果，如王义桂[23]通过自制组方双花、蒲公英、紫花地丁等与抗生素结合用药，同时单用中药与西药对比，结果表明，中西兽医结合治疗奶牛隐性乳房炎的治愈率可达100%，高于单用西药(治愈率37.5%)或单用中药(治愈率75%)。李素英[24]用黄芪﹑蒲公英、金银花等组方﹑头孢噻呋钠和中西兽医结合治疗临床型奶牛乳房炎，结果表明中西兽医结合治愈率为83%，高于单用头孢噻呋钠(治愈率36%)或中药组方(治愈率50%)。中西兽医结合治疗奶牛乳房炎，一方面可以提高疗效，另一方面可减少抗生素的用量，缩短停奶期，提高经济效益，是目前治疗临床奶牛乳房炎有效的手段之一。

2 中兽药治疗奶牛乳房炎的作用机制

2.1 中兽药抗菌机制

奶牛乳房炎是奶牛最常见的疾病之一，不仅使奶牛产奶量下降，乳质量下降，同时给广大养殖户造成巨大的经济损失。奶牛乳房炎的发生主要与环境、奶牛身体状态和病原微生物感染有关，其中病原微生物是导致该病的主要原因，临床上从奶样分离的病原微生物有大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和无乳链球菌等。因此，研究中兽药抗菌的作用机制就显得极其重要。大量文献都报道中药对引起奶牛乳房炎的病原菌有一定的抑制作用，如郭庆等[25]，白峰等[26]都对中药的抑菌效果进行了研究，结果显示各味中药有着不同的体外抗菌效果。杨永贵[27]将乳炎清各味药及其组合制成煎液，结果金银花、蛇床子、金银花-紫花地丁-蒲公英组合和蛇床子-紫花地丁-蒲公英组合在0.062 5 g/mL浓度下可降低无乳链球菌LDH(乳酸脱氢酶)活性。郭梦尧[28]通过试验得出黄芩苷可与中性粒细胞溶菌酶有效结合增强黄芩苷对金葡菌的杀灭作用；彭练慈[29]筛选出盐酸小檗碱对无乳链球菌敏感，通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和荧光染色证明盐酸小檗碱可以抑制无乳链球菌蛋白质和DNA的合成。

2.2 中兽药抗炎机制的研究

奶牛乳房炎临床症状主要表现出炎症反应，即乳房出现红、肿、热痛等机能障碍。中药对于炎症的消除也能起到积极的作用。苑方重[30]用中药新剂型防治奶牛乳房炎，结果其剂型可显著降低乳房炎乳清中的血清白蛋白和丙氨酸氨基转移酶含量；宋华容等[31]将中药复方制成乳房擦拭剂，给药前后测定健康奶牛及患乳房炎奶牛血清中乳酸脱氢酶、谷氨酸草酰乙酸转氨酶等酶，结果表明其复方擦拭剂在用药3 d和7 d时其血清中的血清白蛋白和谷丙转氨酶含量已经下降到正常水平。武瑞等[32]用由蒲公英、金银花等配伍的复方对二甲苯所致的小鼠耳廓的肿胀，大鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游出和棉球诱发小鼠肉芽组织增生进行了试验，结果表明，该复方制剂对小鼠肿胀率、大鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游出和棉球诱发小鼠肉芽组织增生均有抑制作用，表明其对急慢性炎症均有抗炎作用，邱梅等[33]得到同样的结果。郭梦尧[28]用黄芩苷研究小鼠金黄色葡萄球菌引起的乳房炎，结果表明，在炎症发生后，黄芩苷显著抑制了TLR2的表达，降低了该蛋白对下游相关信号的激活，通过对下游NF-κB和MAPK炎症信号通路研究显示，黄芩苷抑制 TLR2表达的同时，还通过抑制NF-κB蛋白和p38蛋白磷酸化，减少相应的核转移因子入核，继而抑制IL-1β、TNF-α及IL-6等细胞因子的表达。翟向河等[34]将15头奶牛分为健康组、病理组和治疗组，治疗组每天早晚各灌胃乳炎消700 g，连续7 d，健康组、病理组不给药，三组分别于用药前1 d、用药后第1、3、5、7天早上采血，测定血清中的谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、一氧化氮合酶活性和丙二醛、一氧化氮含量。结果谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性升高，一氧化氮合酶活性和丙二醛、一氧化氮含量降低，说明该复方可显著提高机体抗氧化作用，清除自由基能力，减少致炎因子及乳腺组织的氧化损伤，从而乳腺细胞得以修复。

2.3 中兽药对免疫系统的作用

根据目前的研究，已经证明中药及方剂在提高免疫方面有显著的疗效，尤其在补虚类药物中占大多数。当机体物质不足或功能不足时会出现虚证，故用补虚药来平衡气、血、阴、阳。孟庆娟等[16]用甜地丁、紫花地丁等自制中药复方灌注剂，可以极显著降低患奶牛乳房炎乳中体细胞计数、血清白蛋白、乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平(P<0.01)，提高SI(淋巴细胞刺激指数)和嗜中性粒细胞吞噬率(P<0.01)，从而提高奶牛机体免疫功能；武瑞等[35]用自制的乳膏剂治疗奶牛乳房炎，结果治疗后奶牛血液中的T淋巴细胞增殖，淋巴细胞转化率升高至正常水平，从试验第7天开始隐性乳房炎治疗组、临床型乳房炎组奶牛体内免疫球蛋白IgG含量显著升高，表明该乳膏剂不仅可提高奶牛机体的细胞免疫，也可提高体液免疫。复方中药秦公散亦可通过提高机体中CD3+、CD4+、CD19+T细胞百分比,调节CD4+/CD8+T细胞之间的平衡来有效恢复由环孢菌素抑制的小鼠机体免疫力[36]。弓素梅等[37]将15头奶牛分为健康组、病理组和治疗组，治疗组每天早晚各灌胃乳炎消700 g，连续7 d，健康组、病理组不给药，3组分别于用药前1 d、用药后第1、3、5、7天早上采血，处理后用ELISA试剂盒检测白细胞介素2、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α含量的变化，结果显示，复方治疗可明显提高白细胞介素2的含量，有效降低白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α含量，即该复方可对细胞因子起到调节作用，抑制促炎性因子的分泌，增强抗炎性因子的分泌，符合中兽医治疗疾病的整体观念；陈亚楠等[38]将CMT确诊为隐性乳房炎的奶牛按照乳区发病随机分为阳性组(患病)，中药组(归芪散)，设健康组，连续试验15 d，于0、5、10、15 d采集奶样和血样，测定其淋巴转化率、中性粒细胞的吞噬能力、体细胞数、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶及乳酸脱氢酶含量，结果阳性组与健康组相比体细胞数差异极显著，且阳性组呈上升趋势，中药组治疗5 d后的体细胞数明显降低，与阳性组对比差异极显著，15 d后与健康组无显著性差异；健康组的淋巴细胞刺激指数较阳性组高，且差异显著，中药组治疗后可使淋巴细胞刺激指数升高，10 d后既与健康组无显著差异，15 d后极显著高于阳性组；同时10 d以后中药组的中性粒细胞吞噬指数极显著高于健康组，15 d后白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶含量均降低，与健康组无显著差异，即表明该复方可提高乳房炎奶牛细胞免疫功能。

3 前景及展望

中兽药在治疗乳房炎方面疗效显著，但根据目前的临床应用，仍有很多问题值得探讨与改进。首先，现代研究表明，在中兽医或中医临床中，同一味药物不同的炮制方法可以改变药材中的化学成分及药的性能，从而产生不同的功效，治疗不同的疾病。然而，如今的中兽药研发绝大多数围绕生药做文章，没有根据现实病例对生药进行炮制处理。在其应用上，根据乳痈辨证的3种分型：①热毒壅盛型应当多用生药；②气血淤滞多用炒制、姜制药物；③气血两虚多用蜜制、蒸制药物，总方向虽如此，但在实际临床应用中应根据具体症状来考虑炮制方法。其次，目前治疗奶牛乳房炎的中兽药产品中，药物配伍繁琐，《洛医汇讲》中写道，“用方简者，其术曰精；用方繁者，其术曰粗。”故在临床中应简方用药。最后，就中药的提取物的临床用药而言，优点是使用剂量少、质量易于控制，但缺乏中兽医理论的指导，仅局限于天然药物成分的研究，不过中药提取物的研究及产品充分证明了中兽医的科学性，为中兽医药的组方配伍研究提供理论依据，同样具有重要的意义。为了加快中兽医现代化的步伐，需将中药化学成分等与中兽医理论相结合，为新方剂提供理论依据，达到特殊的中西兽医结合。

中药防治奶牛乳房炎的历史悠久，效果显著。关于其临床研究从未停止，也涌现出很多新的研究成果。随着中药现代化的发展，中药佐剂、中药蛋白组学、中药代谢学、本草基因组学等前沿学科得到迅速发展。中药防治疾病已经不仅仅局限于宏观，已经深入基因分子水平。目前，尤其以本草基因组学、复方网络药理学的发展最具潜力。所以，利用生物信息学技术，找出中药功效相关基因与致病基因的相关性，对于防治动物疾病，甚至人类疾病都有着极为重要的意义。随着2017年中国《中医药法》的施行，人们对中医药的研究更加深入，中医药的新时代已经到来，这对于研究人员来说是机遇也是挑战。