脓毒症相关性血小板减少症的研究及治疗进展

李婉丽，李建国

(武汉大学医学部附属中南医院 重症医学科， 湖北 武汉 430000)

脓毒症是机体对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是危重症患者的常见并发症之一。序贯器官衰竭评分(SOFA)中，血小板作为评分项目中的一个，是脓毒症患者的独立风险预测因子。研究显示，ICU收治的患者中血小板下降越快，其病死率越高。目前临床中，对脓毒症相关性血小板减少症的处理，多结合患者自身病情，视血小板下降程度给予输注血小板。药物治疗相对较少，但与其相关的临床研究越来越多，本文对脓毒症相关性血小板减少症的机制及治疗进行综述。

1 血小板的生物学功能

血小板是骨髓成熟的巨核细胞胞浆脱落下来的一个小块胞质，是最小的细胞，直径1～8 μm不等，而且具有很大的个体差异性。虽然血小板没有细胞核，但是其保留了从巨核细胞来源的mRNA，体外研究发现血小板可以合成蛋白质。而且，基础研究显示，血小板含有血小板颗粒(α颗粒、dense颗粒)、线粒体、溶酶体等多种细胞器，可以储存和分泌血小板因子4(PF4)、P选择素、血管内皮生长因子(VEGF)、二磷酸腺苷(ADP)等介质[1]。传统观点认为，血小板在维持血管壁完整性和出凝血过程中有着重要作用。近些年来越来越多的研究表明，血小板及其活化产物在炎症及免疫中发挥重大作用，参与多种疾病的发生和发展过程；参与机体的急慢性炎症反应，促进白细胞、中性粒细胞等炎症细胞的聚集浸润及其与内皮细胞的粘附[2]。从这个角度来说，血小板可作为一种“炎症细胞”参与机体的炎症反应。

2 脓毒症相关性血小板减少症的流行病学调查

在美国，因脓毒症而死亡的人数占美国总死亡人数的1%。发病原因如肺部、腹腔感染及各种原因导致的感染致使宿主免疫失调，从而发生危及生命的器官功能障碍[3]。而且随着病情进展，可能发展为感染性休克，极大地增加了患者的病死率[4]。虽然，近些年来，针对脓毒症的对症措施从早期积极地抗感染、液体复苏到针对各个器官功能的支持治疗等应用，但是总体的病死率仍居高不下。危重症患者易继发血小板计数减少，高达50%的患者在ICU住院期间并发血小板减少，5%～20%并发严重血小板减少，血小板计数<50×109/L。最初有研究表明，在所有的血小板减少症患者中，脓毒症是导致血小板减少的最主要原因[5]。Ree IMC等[6]研究发现，脓毒症相关性血小板减少症使新生儿病死率增加了近4倍，而革兰氏阴性菌所致脓毒症的病死率是革兰氏阳性菌脓毒症新生儿病死率的6倍。

3 脓毒症相关性血小板减少症的机制研究

在血小板减少危重症患者中，脓毒症患者>50%[7]，脓毒症作为宿主对感染所致的失调的宿主反应，炎症反应阶段主要是促炎细胞因子的产生及免疫细胞的激活。导致脓毒症相关性血小板减少症的机制主要包括血小板生成减少，消耗增加，免疫因素等[8]。脓毒症时，感染损伤巨核细胞，各种毒素及炎症介质的产生也抑制骨巨核细胞功能，导致血小板的产生减少。而且脓毒症时，失调的宿主反应激活血小板，直接作用使血小板表面的受体、蛋白相互作用以及血小板颗粒内释放一些因子。间接作用包括如vWF因子、纤维蛋白原等血浆蛋白的相互作用以及免疫细胞如树突状细胞、库普弗细胞(Kupffer cell)、中性粒细胞的激活，使血小板消耗增加，进一步导致血小板减少[9-10]。脓毒症时也容易导致弥散性血管内凝血，进而导致血小板大量消耗。在脓毒症发病过程中各种各样的因素导致血小板被激活，增强血小板与内皮细胞相互作用，通过正反馈的形式使得失调的宿主反应不断放大，在这过程中，血小板不断被破坏消耗，且最终不能回到血液循环中，使得血小板数量下降。Toll样受体是一种通过识别病毒、细菌及真菌等病原体相关分子模式的受体，它引发一系列信号转导过程，导致炎性介质释放。其在固有免疫系统中起重要作用，并且最终可以激活获得性免疫系统。在机体受到感染入侵时，TLR4 表达水平明显上调，在脓毒症状态下显著升高，并且随病情严重程度而改变[11]。基础研究表明，血小板表面可以表达功能性Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)[12]，这可能是脓毒症时血小板减少的可能机制之一。

4 脓毒症相关性血小板减少症的诊断

目前血小板减少症定义为血小板计数<10×109/L，由脓毒症导致的血小板计数下降至<10×109/L为脓毒症相关性血小板减少症。现今研究较多的是脓毒症患者血小板相关参数对其病死率的影响，血小板降低的脓毒症患者中，血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)及大型血小板比率(P-LCR)升高显著，可能提示着由于血小板计数的减少，患者骨髓代偿增生能力相应地增强，血小板因此更易聚集，从而使血液处于高凝状态，形成微血栓甚至最终导致多脏器功能障碍，血小板的相关参数或许可以代表脓毒症患者的炎症反应程度、血小板活性及骨髓代偿增生程度，也可以间接发硬其病情的严重程度[13]。另外还有研究认为，血小板的相对变化度能够反映患者病情和治疗敏感性，进而能较好地预测其预后[14]。另一项法国的大型研究表明，感染性休克患者早期24 h内，血小板减少症可能可以作为该类ICU患者28 d存活率的诊断指标[15]。还有研究者检测脓毒症患者血小板聚集功能及P选择素、活化GPⅡb/Ⅲa等血小板活化指标的变化及其意义。结果显示脓毒症患者，其血小板处于高激活状态，血小板聚集率升高显著，易导致患者发生血栓，血小板聚集率及活化指标可以作为判断器官功能损害的指标之一[16]。血小板计数水平联合血乳酸水平及APACHE II(急性生理与慢性健康评分)可作为脓毒症患者病情及预后评估的指标[17-18]。

5 脓毒症相关性血小板减少症的治疗

5.1 血小板输注

准确找寻脓毒症相关性血小板减少症的病因，针对病因，控制感染，是治疗关键。目前临床上多基于循证医学推荐的血小板输注指南[19]，在没有其他的危险因子存在的情况下，患者可以输注血小板的临界值为 10×109/L ，其中的危险因子包括脓毒症、同时使用抗生素或有出血倾向，研究发现这一临界值与更高的临界值是一样安全的。有出血倾向时输注血小板的临界值为20×109/L[20]。输注血小板时需排除血栓性血小板减少性紫癜、肝素诱导血小板减少症等血小板输注禁忌证的患者。然而临床对血液制品的需求逐年增加，单采血小板资源短缺、保存期限短暂，且输注血小板可能出现输血相关细菌污染、传播疾病、自身抗体产生及血小板输注无效等不良反应[21]。因此临床上输注血小板需严格掌握其输注指征，结合患者病情进行输注血小板。Li MF等[22]的一项临床研究显示，血小板减少与脓毒症患者血小板去涎酸作用增加有关。奥司他韦的加入可以显著提高血小板反应率，缩短血小板恢复时间，减少血小板输注。

5.2 促血小板生成素(TPO)

TPO是体内重要的造血生长因子，调节巨核细胞的增殖、分化、成熟。并且可以分裂形成有功能的血小板。对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用, 包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟, 从而提高血小板。肺和肾脏是产生TPO的两个主要器官。而重组人血小板生成素(rhTPO)则是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经过提纯制成的血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用[23]。研究发现，对于肿瘤化疗和免疫因素所导致的血小板减少患者，rhTPO能够明显提高患者的血小板水平，使血小板水平尽快恢复正常，没有发生严重的不良反应。唐广等[24]研究发现急性髓系白血病患者化疗后，rhTPO和重组人白介素11(rhIL-11)均能减少血小板减少症持续的时间及需要输注的血小板的数量，促进血小板的恢复。而且能够减少出血的风险及不良反应。研究也证实rhTPO的临床应用和推广优于rhIL-11，且两种药物均能被患者耐受。Wu Q等[25]的一项随机、开放、安慰剂对照的多中心研究显示，这是首次在不同人群中评估rhTPO在脓毒症相关性血小板减少症患者中的安全性和有效性的研究，rhTPO的积极作用可能仅存在于手术患者中。对于内科感染性疾病患者(例如肺炎败血症)，rhTPO的作用可能不同。

5.3 白介素11(IL-11)

白介素11(IL-11)是一种最近发现的具有多种生物学功能的细胞因子，研究发现其与肿瘤的发生发展密切相关。IL-11来源于骨髓基质细胞的蛋白质，可增强白介素-3刺激巨核细胞的生长。与白介素-6和白介素-7的活性相似，但化学结构明显不同，不含半胱氨酸残基。临床上重组人白介素11(rhIL-11)适应证主要为实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症；同时有白细胞减少症的患者在一定条件下可联合使用重组人粒细胞刺激因子 (重组人G-CSF)。研究表明，IL-11具有保护作用，可以加速血小板的恢复，显著降低炎症反应程度，从而降低脓毒症相关性血小板减少症患者的病死率[26]。但rhIL-11不良反应较多，可引起水钠潴留、房颤等毒副反应[27-28]。研究发现，在登革热患者中，应用rhIL-11对严重的血小板减少症是有用的。但其在脓毒症相关性血小板减少症的患者应用rhIL-11相对较少，临床研究也较少，临床方面主要以输注血小板为主，升血小板药物使用较谨慎。

6 展 望

脓毒症是宿主对感染的反应失调导致危及生命的器官功能障碍，其发病率高，病死率高，是ICU中患者死亡的主要原因。血小板减少与脓毒症患者的免疫反应紊乱、疾病严重程度以及病死率相关。脓毒症相关性血小板减少症的确切机制尚不清楚，这可能是一种多因素现象。如果在这个过程中出现一个明显的或主要的途径，这可能是一个潜在的治疗靶点。随着对血小板的认识逐步加深及脓毒症相关性血小板减少症机制的深入研究，未来将会针对其发病机制所进行有效的治疗。目前临床上局限于输注单采血小板进行血小板减少的补充，未能从病因发病机制方面进行治疗，各种升血小板药物局限于肿瘤化疗后、血液科相关疾病的治疗。药物临床研究也均以小样本单中心的研究为主，未来期望进行大样本多中心多地区的升血小板药物的临床研究，进而证实其药物有效性，脓毒症相关性血小板减少症能够得到有效的治疗。