冠心病患者家族性高胆固醇血症的检出率及临床特点分析

杨志家，白彦芳

(1.邯郸市中心医院东区 心内三科，河北 邯郸 056002；2.华北医疗健康产业有限公司峰峰总医院 ICU科，河北 邯郸056200)

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常染色体显性遗传性疾病，临床上主要表现为低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)的水平显著升高和早发冠心病的风险显著增加[1-2]。冠心病是一种严重威胁人类生命健康的重大疾病，是除肿瘤以外的人类第二大杀手，特别是早发冠心病对社会和家族的危害性更大，最新研究发现遗传因素尤其是FH可能在冠心病的发病中起到非常重要的作用[3]。但是，FH的诊断率、治疗率低是一个全球性问题，在我国更是缺乏针对FH的相关研究，国内临床方面对FH的检出率、治疗状况以及与冠心病的关系尚不清楚。本研究旨在探讨邯郸市中心医院近几年来住院的冠心病患者中FH的检出率、治疗状况以及与冠心病的关系，并评价FH在冠心病尤其是早发冠心病中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2017年12月邯郸市中心医院于心内科住院并首次经冠状动脉造影证实为冠心病的患者作为研究对象。根据冠心病的发病年龄将研究对象分为早发冠心病组(男性≤55岁，女性≤60岁)和非早发冠心病组(男性>55岁，女性>60岁)。本次研究共纳入病例828例，早发冠心病组349例(其中男性297例，女性52例)，非早发冠心病组479例(其中男性402例，女性77例)。

所有研究对象入院后均经临床经验丰富的医生和护士进行详细的病史采集和相关体格检查，包括个人疾病史(是否有高血压、糖尿病、高血脂等)、疾病家族史(尤其是冠心病的家族史)、个人生活情况(主要是吸烟、饮酒、膳食、运动情况等)，测量身高、体重、血压、腰围、臀围等，计算体质量指数[BMI=体重(kg)/身高(m2)]。同时介绍课题情况，征求患者同意并签署知情同意书。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：(1)首次经冠状动脉造影诊断为冠心病；(2)入选患者同意签署知情同意书。

排除标准：(1)恶性肿瘤；(2)严重的肝肾功能异常；(3)严重的甲状腺功能异常；(4)严重的血液疾病；(5)感染性疾病；(6)系统性炎症疾病；(7)既往经冠状动脉造影诊断为冠心病。

1.3 FH诊断标准

中国目前在FH的诊断方面尚无统一的标准，本研究参考标准为：(1)对成人来说，患者血清TC>7.76 mmol/L和(或)LDL-C>4.91 mmol/L；(2)对16岁以下儿童来说，TC>6.72 mmol/L；(3)患者本人或其直系亲属中患有黄色素瘤；(4)如果患者TC>15.52 mmol/L，同时伴有黄色素瘤，则诊断为纯合子FH。如果不能达到诊断为纯合子FH的标准，则诊断为杂合子FH[4-5]。

1.4 血糖与血脂

入院后当日或次日清晨采集空腹血标本，采用自动生化分析仪测定空腹血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。酶联免疫吸附试验测定脂蛋白(a)[Lp(a)]水平。用标准方法直接测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.5 他汀类药物治疗

他汀类药物治疗参照中国成人血脂异常防治指南 (2016年修订版)[2,5]推荐的方案，根据治疗的效果分为LDC-C<1.8 mmol/L和LDC-C<2.6 mmol/L进行分析。

1.6 冠状血管病变情况

左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉病变的判定依据患者冠状动脉造影的结果。

1.7 统计学方法

采用SPSS22.0软件进行统计学处理。计数资料以例数(%)表示，进行χ2检验；计量资料以均数±标准差(x±s)表示，进行独立样本t检验；采用多因素logistic回归分析研究早发冠心病的危险因素，同时计算OR值及其95%的可信区间。P<0.05表明有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较

与非早发冠心病组相比，早发冠心病组具有较低的年龄、HDL-C和Lp(a)，而BMI、TC、TG、LDL-C、SBP、DBP值，高血压、高脂血症及有吸烟史、饮酒史和冠心病家族史的比例均较高(P均<0.05)，见表1。

表1 患者一般资料比较

P为早发冠心病组与非早发冠心病组比较

2.2 FH检出率比较

2.2.1 不同性别间冠心病患者的FH检出率比较

所有冠心病患者共检出37例FH，检出率为4.47%。早发冠心病组检出FH 29例(检出率为8.31%)，高于非早发冠心病组的8例(检出率为1.67%)，差异具有统计学意义(χ2=20.85，P=0.000)。男性早发冠心病患者的FH检出率8.42%高于男性非早发冠心病患者的1.74%，差异具有统计学意义(χ2=17.43，P=0.000)。早发冠心病组及非早发冠心病组中，男女间FH检出率差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 不同性别间冠心病患者的FH检出率

2.2.2 不同年龄组冠心病患者的FH检出率比较

按照年龄分层研究发现男性冠心病患者的FH检出率随年龄增加有逐渐减低的趋势(χ2=25.69，P<0.01)。见表3。

2.3 FH与冠心病及他汀类药物治疗的关系

FH患者发生早发冠心病78.38%，远高于非FH患者早发冠心病的40.15%，差异具有统计学意义(P<0.01)。与非FH组比较，FH组有较低的冠心病发病年龄，较高的他汀类药物治疗率，差异均有统计学意义(P均<0.01)。使用他汀类药物治疗，FH组仅有3例达到LDC-C<2.6 mmol/L的水平，而达到LDC-C<1.8 mmol/L水平的只有1例，低于非FH组，差异均具有统计学意义(P均<0.01)。见表4。

表3 不同年龄组冠心病患者的FH检出率

表4 FH与冠心病及他汀类药物治疗的关系

2.4 FH与冠心病血管病变的关系

FH患者左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉病变的发生率均高于非FH患者，差异具有统计学意义(P均<0.05)。FH患者以双支病变为主(67.57%)，非FH患者以单支病变为主(87.23%)，构成比分析显示FH患者和非FH患者在血管病变数目上的差异具有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 FH与冠心病血管病变的关系

2.5 早发冠心病的危险因素分析

以是否早发冠心病为因变量，以性别、BMI、是否患有高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、高脂血症、他汀类药物使用情况、FH为自变量进行多因素logistics回归分析，结果显示BMI、高血压、使用他汀类药物治疗、冠心病家族史、吸烟史、高脂血症、FH均是早发冠心病的危险因素，而FH患者发生早发冠心病的风险是非FH患者的6.77倍，其95%可信区间为3.28-12.61，具有统计学意义(P<0.05)。见表6。

3 讨 论

冠心病是一种进展缓慢但危害度极高的疾病，其病理生理基础是冠状动脉粥样硬化，FH是一种常染色体显性遗传性疾病，临床上主要表现为TC和LDL-C水平显著升高，同时因为血脂尤其是LDL-C水平的显著升高引起机体动脉粥样硬化早发，从而在临床上促进了早发冠心病的发生。因此，FH的早诊断和早治疗对冠心病的预防和治疗起到积极的作用。

表6多因素logistics回归分析早发冠心病的危险因素

Tab 6 Multivariate logistics regression analysis of risk factors for premature coronary heart disease

自变量 OR值 95%CI P男性 1.050.79-1.38 >0.05BMI 1.171.05-1.30 <0.05高血压 0.690.56-0.84 <0.05糖尿病 0.880.71-1.15 >0.05使用他汀类药物 0.560.43-0.81 <0.05冠心病家族史 2.151.53-3.12 <0.05吸烟史 1.891.25-2.76 <0.05饮酒史 0.870.58-1.25 >0.05高脂血症 1.291.14-1.57 <0.05FH 6.773.28-12.61 <0.05

本研究发现，与非早发冠心病组相比，早发冠心病组具有较低的年龄、HDL-C和Lp(a)，而BMI、TC、TG、LDL-C、SBP、DBP值，高血压、高脂血症及有吸烟史、饮酒史和冠心病家族史的比例均较高(P均<0.05)，这表明早发冠心病有一定的遗传因素和环境因素。

国外有研究表明，普通人群FH发病率约为0.2%，但最新研究结果表明FH的实际发病率可能高达0.33%～0.5%[6]。目前在中国尚未见到大规模的针对FH的流行病学方面的研究，而且我国目前也未有关于FH的统一诊断标准，导致FH在我国的诊断率和治疗率均处于低水平。本研究分析显示，FH在冠心病中的检出率为4.47%，但是早发冠心病患者的FH检出率为8.31%，远远高于非早发冠心病组的1.67%，这种统计学差异主要表现在男性。FH在早发冠心病的检出率与孙荻等[7]的研究基本一致，但在性别上的差异略有不同。本研究FH检出率高于我国学者在冠心病患者(n=8050)中采用基因诊断确诊的FH检出率3.5%[8]。本研究还发现，早发冠心病组及非早发冠心病组中，FH检出率在男女之间没有差异。此外，按照年龄分层统计不同性别的FH检出率，结果发现男性冠心病患者的FH检出率随着年龄增加有逐渐减低的趋势，而女性冠心病患者则无此表现，这与孙荻等[7]的研究也基本一致。这表明FH在男性早发冠心病患者中可能会高发，但由于本研究的样本量较少，不足以扩展到整个人群中，今后还应通过大样本的流行病学调查，分析FH在冠心病尤其是早发冠心病中的发病率以及FH在男女性别上的差异。

有研究表明，相较于冠心病的传统危险因素，LDL-C是冠心病尤其是早发冠心病的更为重要的危险因素，这也从侧面证明了使用药物降低LDC-C水平在冠心病尤其是早发冠心病临床防治中的重要作用[9]。本研究通过是否患有FH进行分组，分析FH与冠心病及其使用降脂药物治疗之间的关系，结果发现，FH患者中发生早发冠心病的比例高达78.38%，远高于非FH患者的40.15%。而且相对于非FH组来说，FH组有较低的冠心病发病年龄、较高的他汀类药物治疗率，但是在使用他汀类药物治疗的效果上，FH组仅有3例达到LDC-C<2.6 mmol/L的水平，达到LDC-C<1.8 mmol/L水平的只有1例，远远低于非FH组。研究还发现，FH是早发冠心病的危险因素，FH患者发生早发冠心病的风险更是高达非FH患者的6.77倍。因此，在临床上亟需提高冠心病尤其是早发冠心病患者中FH的早期诊断率，可早期使用降脂药物进行干预，从而降低心血管事件对健康的危害。

有研究表明，FH对早发冠心病患者存在血管损伤广和病情更加严重的特点，而且与普通的冠心病比较，早发冠心病并发FH患者的病变血管狭窄的程度更加严重[10]。因此，我们针对FH与冠心病患者的血管病变进行了相关分析，结果表明，按血管病变部位分析，FH患者左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉的发生率均高于非FH患者；按血管病变数目分析，FH患者以双支病变为主(占67.57%)，而非FH患者以单支病变为主(87.23%)。这表明FH患者不但有早发冠心病的高风险，而且在血管病变部位和数目上与普通人群也有不同，其主要表现为多好发于左冠状动脉且以双支病变为主。