糖尿病与阿尔茨海默病关系的研究进展

王清，谢春明，张志珺

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 神经内科，江苏 南京 210009)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是痴呆最常见的病因，占所有痴呆类型的60%～80%[1]。据2015年WHO统计，全球约有4 747万的痴呆患者，预计2050年该数据可达现在的3倍，发展中国家占比将达到71%[2]。我国AD患病人数2015年已达950万，占全世界近1/5，给家庭和社会造成极大负担[3-4]。尽管AD经过近百年的研究，但其病因、发病机制及危险因素远未阐明，并导致AD药物研发屡屡受挫，2014年两项发表在《新英格兰医学》杂志、针对改善β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)异常沉积的Ⅲ期临床药物试验均告失败[5]，再次证实AD的病因病机尚未明确且干预时机太晚是失败的关键！因此，寻找影响AD的风险因素，探讨其影响AD的机制、早期识别AD高危人群、发现新的干预靶点已经成为AD研究领域的热点。

现有研究表明，糖尿病和AD均与老龄化密切相关，并且发病率和患病率均随着年龄增长而升高[6-7]。糖尿病的特征主要表现为胰岛功能受损，外周组织发生胰岛素抵抗可以引起高血糖症和高胰岛素血症。最近流行病学研究和生物学研究证据表明，慢性糖尿病病程通常伴有认知功能损害，严重者可以进展至痴呆，特别是AD。由于目前尚缺乏治愈AD的方法，降低痴呆的发病风险就显得尤为迫切和重要。作者主要围绕糖尿病与AD的关系以及如何干预糖尿病的研究进展作一综述。

1 糖尿病作用机制

既往糖尿病管理方面通常集中于控制传统并发症，包括糖尿病性视网膜病变、周围神经病变、肾病和心血管疾病。近年来，越来越多的流行病学和临床研究数据表明，慢性、长期的糖尿病病程会显著降低脑代谢、触发炎症反应以及线粒体功能障碍，特别是显著促进糖尿病患者认知功能的衰退，进而增加发展为痴呆的风险，尤其是AD[8-13]。

糖尿病是轻度认知功能损害(mild cognitive impairment，MCI)和AD的危险因素[13]已成共识。前瞻性研究报道认为糖尿病与认知衰退的发展有因果关系，特别指出糖尿病可促进患者执行功能衰退[9]，这种认知功能损害可能与患糖尿病的时间、血液中衰老的糖化血红蛋白水平[12]显著相关，而使用胰岛素可以降低认知衰退的风险[14]。Ott等[15-16]的研究表明，糖尿病患者合并有痴呆的几率是正常人的两倍，且女性糖尿病患者发展为认知衰退的风险比男性糖尿病患者高出19%[17]。随访研究证实，糖尿病、肥胖是AD的独立风险因素，但风险级别可能低于ApoE ε 4等位基因[18]。此外，结构影像学的研究也发现，长期患有糖尿病的患者海马区的体积显著缩小，并进而影响认知功能[19]。

糖尿病引起认知衰退和AD的相关机制如下：

(1) 胰岛素抵抗[20-22]：Pugazhenthi等[22]研究发现，胰岛素抵抗可使蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)活性降低，导致糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)活性升高，从而促进tau蛋白的过度磷酸化和神经元纤维缠结，最终导致神经元退行性变性。另一途径是胰岛素抵抗可使患者患有高胰岛素血症，隔离胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)，激活大脑和外周炎症分子网络，降低Aβ清除率，促进Aβ的异常沉积，从而增加AD风险。

(2) IDE：IDE是神经元和胶质细胞内Aβ水平的调节剂，可以消除Aβ的神经毒性作用。IDE作用底物是胰岛素和Aβ，这是AD和糖尿病至关重要的发病机制。糖尿病患者常伴有高胰岛素血症，这使得胰岛素通过竞争性抑制作用阻碍胰岛素降解酶与Aβ的结合，导致Aβ分解减少、沉积增加[20-21]。

(3) 高血糖症：高血糖症可以通过多元醇、乙酰胺通路增加进入细胞内的葡萄糖含量，进而干扰细胞内第二信号通路，使活性氧产生和清除失衡，氧自由基产生增加，并促进脑毛细血管基底膜增厚等结构异常，从而导致慢性脑缺血、微小栓塞、全面脑萎缩和脑白质变性等脑结构和功能异常改变。由此可知慢性高血糖症可能是糖尿病患者认知衰退的主要原因之一[17]。此外，高血糖还可以促进细胞内形成高级糖化产物(advanced glycation end products, AGEs)[10]，并通过以下途径发挥作用：① 与细胞外蛋白质交联，加速β-淀粉样物质的沉积；② 在细胞微管中破坏tau蛋白的稳定性，促使纤维缠结形成；③ 降低与AD病理过程相关的蛋白质的溶解度，并增加其对蛋白酶的抵抗等途径影响AD病理过程。AD患者的老年斑和神经元纤维缠结中常常发现AGEs和ApoE ε 4等位基因的存在也支持这一观点[10]。

(4) 脑血管病变：① 糖尿病相关的脑血管病变可导致脑白质疏松、大动脉缺血性卒中和皮质萎缩，而这些结构的改变是认知功能衰退和痴呆的危险因素[20]；② 血脑屏障由一些小动脉和毛细血管组成，糖尿病的并发症大多与破坏血管的完整性有关，其破坏血脑屏障后，血浆中的成分如免疫球蛋白和Aβ便从血管中漏到脑组织，并沉积在锥体神经元区域；慢性血脑屏障破坏可使免疫球蛋白和Aβ在神经元表面沉积，进而内化和沉积于细胞内导致神经元损伤、突触丢失、细胞死亡。这些改变最终导致AD病理过程的发生和发展[12]。

(5) 神经炎症：① 失控的神经炎症反应致使胶质细胞释放神经毒性因子如炎症介质、活性氧等损伤神经元，导致AD病理过程的发生和恶化以及临床出现认知衰退[22]；② 炎症过程可以直接促进炎症部位产生Aβ[23]；③ AD患者大脑补体系统明显激活，膜攻击复合物(membrane attack complex，MAC)可以嵌入神经细胞膜中，使细胞代谢紊乱，最终溶解细胞[24]。

(6) 线粒体功能障碍：① 线粒体损伤可触发炎症小体的形成，间接导致神经元功能障碍进而损害认知功能[22]；② 细胞色素C氧化酶活性的降低可使脑Aβ水平和Aβ斑块含量升高[25]；③ 线粒体功能障碍可导致Aβ的产生和积累，反过来Aβ的神经毒性作用于线粒体导致神经元退行性变性。这一恶性循环最终导致tau过度磷酸化、突触损伤和神经细胞死亡，而这些病理改变则是AD的典型病理过程[26]。

综上所述，在老年人群中糖尿病与认知衰退及AD有很强的关联性，这种关系在未来研究中有待进一步证实。

2 预防和治疗方法

众所周知，临床上对AD患者的治疗旨在延缓疾病进展，改善患者生活质量。现阶段在无法获得特异性治疗AD有效方法的前提下，早期识别AD高危人群，针对AD高危因素展开早期防治工作具有重要的意义。

2.1 积极预防和管理糖尿病

糖尿病管理应早期和长期、积极而理性、综合治疗和全面达标，遵循糖尿病管理的5个要点：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗。

(1) 口服降糖药。① 磺酰脲类：属于促胰岛素分泌剂，其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度。该类药的主要作用为刺激β细胞分泌胰岛素，其作用于β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度升高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降[27]。② 格列奈类：为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。此药物也作用在胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，但结合位点与磺酰脲类不同，是一类快速作用的胰岛素促分泌剂[28]。③ 双胍类：最主要应用的是二甲双胍，通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶信号系统而发挥多方面代谢调节作用[29]。④ 格列酮类：主要激活过氧化物酶体增强物激活受体γ起作用，增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖[30]。⑤ α葡萄糖苷酶抑制剂：食物中淀粉、糊精和双糖的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，该抑制剂可抑制这一类酶从而延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖[31]。

(2) 胰岛素是控制高血糖的重要和有效手段[32]。

(3) 其他：如胰高血糖素样肽-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂和DPP-Ⅳ抑制剂[32-33]等为降糖药物。

Malinowski等[34]发现，噻唑烷二酮类可以激活过氧化物酶体增殖物活化受体，影响基因转录和减少炎症反应。鼻内使用胰岛素可以改善AD患者的记忆和注意力[35]，且APOE ε 4非携带者治疗效果优于APOE ε 4携带者[36]。GLP-1R受体激动剂可恢复受损的胰岛素信号,发挥对神经元和突触神经的影响,提高认知，改善AD患者症状[37]。

2.2 体力活动(physical activity，PA)

目前越来越多的证据表明活跃的身体对老年人大脑有保护功能[38]。流行病学研究、短期随机对照试验、生物研究均证实PA可以降低老年人认知功能障碍风险或者提高认知功能[39-41]。持续6个月的随机对照试验结果发现，PA可以改善中度至重度老年痴呆患者的认知功能[42]。大量研究表明，PA可以通过减少血管危险因素如高血压、糖尿病、高胆固醇血症和肥胖等来降低认知衰退的风险[38]。流行病学研究表明PA可能是AD的一个独立预防因素[38]，并取得了令人信服的证据：(1) PA可刺激神经发生；(2) PA可以提高脑细胞的结构的稳定性和电生理特性；(3) PA可提高大脑中神经营养因子水平；(4) PA可改善血管生成；(5) PA可促进突触发生；(6) PA可调节炎症反应；(7) PA可影响AD病理过程中Aβ的形成[38]。总的来说，众多研究一致说明PA可以改善认知功能。然而最优的运动类型、持续时间和强度仍然是悬而未决的问题。

2.3 针灸疗法

从传统的、博大精深的中医药学寻找能够改善认知功能的药物和治疗方法一直是国内外研究的热点。针灸作为一项传统的中医治疗方法，在中国已经使用了3 000多年，据报道其对AD认知障碍的治疗副作用少而疗效确切，并逐渐广泛地应用于临床实践。目前较为一致的观点认为针灸疗法治疗AD的机制总体如下：(1) 调节神经递质的释放，比如增加大脑组织中Ach含量[43]、谷氨酸含量[44]以及去甲肾上腺素含量[45]。(2) 保护神经元，如抗氧化应激损伤[46]、改善神经突触的可塑性[47]和抑制细胞凋亡[48]。(3) 提高神经营养因子含量[49]。(4) 激活海马蛋白激酶，改善细胞内信号传导通路[50]。(5) 抑制脑组织炎症反应[51]。(6) 调节异常蛋白质水平，如抑制tau蛋白表达[52]、降低Aβ水平[46]。(7) 增加大脑自噬体数目[53]。

总之，针灸疗法治疗AD是安全又有效的[54]。相信随着对针灸治疗AD机制研究的深入，针灸通过多种途径改善AD临床症状和病理机制将更加清晰，并为临床治疗AD提供新的思路。

3 结论和展望

目前，关于糖尿病与AD风险之间的关系基本明确，即糖尿病可以增加AD风险。这就要求我们要对糖尿病进行积极干预，未雨绸缪。鉴于AD发病机制较为复杂，治疗AD需要综合运用多种干预策略。针对AD和痴呆的主要风险因素和保护性因素，除了对高血压、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血症等原发病积极治疗外，还可以进行认知训练、经颅磁刺激、针灸乃至康复理疗等治疗。由于AD的发病机制存在多种学说，故今后应通过设计更为合理和全面的研究方案，特别是基于社区人群的大规模的队列研究，来探索糖尿病在AD病理过程中的作用机制，以期为阐明AD发病机制和寻找更为特异而有效的治疗靶点提供依据和理论基础。

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