利拉鲁肽对初诊肥胖2型糖尿病患者氧化应激状态的影响

朱　亭, 董　林, 邓月珍

(扬州大学医学院附属泰兴市人民医院 内分泌科, 江苏 泰兴, 225400)

2型糖尿病(T2DM)是目前内分泌代谢领域的常见病，除了糖代谢异常，还可以引起多系统的慢性并发症，是人类健康的宿敌。尤其是伴有肥胖的T2DM, 过多的脂肪分泌的多种脂肪因子可加重其代谢紊乱，还可以加速T2DM和其慢性并发症的发生发展[1]。最近的研究[2-4]表明，氧化应激是T2DM及其慢性并发症发展的关键环节。所以，有效地控制血糖并且缓解糖尿病患者体内的氧化应激状态成为治疗糖尿病的新策略[5]。本研究选择初次诊断的肥胖T2DM作为研究对象，观察利拉鲁肽对其代谢指标以及氧化应激状态的影响，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取2015年6月—2017年5月扬州大学医学院附属泰兴人民医院内分泌科就诊的66例肥胖T2DM患者设为肥胖T2DM组。入组标准: ① 自愿参加，签署知情同意书; ② 年龄20～60岁; ③ T2DM诊断参照WHO 1999年制定的诊断标准; ④ 体质量指数(BMI)≥28 kg/m2, 排除运动员、重量训练者、怀孕、哺乳; ⑤ 无其他合并症，并排除甲状腺髓样癌家族史。健康对照组为同期在本院体检人员40例，均排除肝脏疾病、糖尿病、甲亢、肿瘤等疾病。2组的年龄、性别构成比比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。研究过程中，肥胖2型糖尿病组有8例患者血糖控制不佳，需联合其他药物治疗，1例出现严重不良反应，未纳入统计分析。

1.2　治疗方法

肥胖T2DM组使用利拉鲁肽(丹麦诺和诺德制药公司，批准文号: J20110026)皮下注射治疗，起始剂量为0.6 mg/d, 1周后剂量增加至1.2 mg/d, 再1周后调整剂量至1.8 mg/d, 直至注射满3个月。

1.3　检测方法

Elisa法测定血清中过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量，试剂盒均来自美国Invitrogen公司。血糖以及糖化血红蛋白使用生化仪检测。

1.4　统计学分析

使用SPSS 13.0软件统计分析，数据采用均数±标准差表示，计量资料的组间比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

与健康对照组比较，肥胖T2DM组血清CAT、SOD、MDA水平显著升高(P<0.05)。见表1。利拉鲁肽治疗后，肥胖T2DM组BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)以及血清CAT、SOD、MDA水平显著下降(P<0.05)。见表2。

表1　肥胖T2DM组与健康对照组氧化应激指标的比较

与健康对照组比较, *P<0.05。

表2　肥胖T2DM组利拉鲁肽治疗前后各项指标比较

与治疗前比较, *P<0.05。

3　讨　论

肥胖可导致胰岛素抵抗而引起糖代谢异常，与2型糖尿病关系密切[6]。有研究[7]表明，体内过多的脂肪组织不仅可以通过多种脂肪因子的分泌改变，如瘦素、脂联素、炎症因子等，打乱体内能量代谢平衡，形成和加重胰岛素抵抗，还可通过活化NADPH氧化酶、破坏线粒体功能、分泌炎症因子等途径造成氧化应激过载，使机体处于高氧化应激状态[8-9]。另外，高血糖造成的糖基化终末产物(AGEs)的增加本身也可以促进ROS形成，加重氧化应激状态[3, 10]。本研究也表明，肥胖2型糖尿病患者氧化应激指标明显高于正常体检者。

氧化应激是指机体遭受有害刺激时，高活性分子如活性氧簇(ROS)及活性氮簇(RNS)产生过多或清除减少，它可以直接破坏组织和细胞，也可以作为细胞信使激活各种信号转导通路，间接造成组织和细胞损伤，与糖尿病慢性并发症密切相关。比如，氧化应激可以通过至少3种途径造成糖尿病性神经病变: ① ROS可以抑制Na+-K+-ATP酶活性，从而阻滞神经节去极化，减慢神经传导的速度; ② ROS可活化内皮细胞过多地产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)等细胞因子，引起血管基底膜异常增生，使得血管腔变窄甚至闭塞，导致神经内膜血流量下降，引起神经内膜的缺血缺氧性改变; ③ 氧化应激还可造成神经生长因子(NGF)的生成障碍，从而阻碍受损神经纤维的修复和再生。此外, ROS以及RNS可以引起血管内皮增殖、通透性下降、舒张能力降低、促凝状态增加、抗动脉粥样硬化和抗血栓防御机制缺陷，从而形成糖尿病性血管病变。所以，抗氧化应激治疗已被日益重视，它甚至被期望阻止或延缓糖尿病慢性并发症的发生、发展。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰素，由胃肠道的L-细胞受进食等刺激后分泌。它可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高糖素; 增加中枢饱胀感，控制能量摄入; 减少肝糖输出; 减少胃肠运动，延缓胃排空。利拉鲁肽是一种人工合成的GLP-1类似物，与天然GLP-1的同源性高达97%, 已被广泛应用于临床治疗2型糖尿病，尤其是肥胖T2DM。本研究结果显示，利拉鲁肽可以有效降低肥胖2型糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白、体质量指数，改善胰岛素抵抗。本研究还表明，利拉鲁肽可以明显降低肥胖2型糖尿病患者的血清CAT、SOD、MDA水平，缓解氧化应激状态。提示利拉鲁肽用于治疗肥胖2型糖尿病，不仅能改善代谢状态，还可以缓解氧化应激，预防以及延缓糖尿病慢性并发症的发展。

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