滋阴通络中药联合他莫昔芬治疗Luminal B型乳腺癌疗效及对5-HT、INH-B水平的影响

王晓玲

(河北省秦皇岛市中医医院，河北 秦皇岛 066000)

流行病学研究显示，乳腺癌目前已居于我国女性恶性肿瘤第一位，是导致死亡的主要病因之一，该病发病人数和发病率均逐年增高，且呈明显年轻化趋势[1]。乳腺癌属于一类激素依赖性恶性肿瘤，其分子分型中Luminal B型所占比例为30%～40%，其中绝经前人数超过50%[2]。目前西医治疗Luminal B型乳腺癌患者多采用内分泌治疗，通过改变乳腺癌细胞增殖所需内分泌环境而达到抗肿瘤作用，但长期应用后极易产生多种围绝经期症状，给患者日常生活质量和治疗依从性带来严重影响[3]。目前中医在乳腺癌内分泌辅助治疗方面已积累丰富经验，且以中医方剂为主的中医药疗法已在提高症状控制效果、延缓病情进展及提高生活质量方面获得广泛认可[4]。2015年1月—2016年12月，笔者观察了滋阴通络中药联合他莫昔芬治疗Luminal B型乳腺癌疗效及对5-羟色胺(5-HT)及抑制素B(IHN-B)水平的影响，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取我院上述时期收治Luminal B型乳腺癌患者60例，均符合《临床肿瘤内科手册》[5]西医和《中药新药临床研究指导原则》[6]中医诊断标准，年龄18～50岁，未绝经，内分泌治疗后出现围绝经期症状，且患者及家属知情同意。排除入组前3个月应用研究相关药物及雌激素者，内分泌系统疾病者，其他系统恶性肿瘤者，过敏体质者，重要脏器功能障碍者，精神系统疾病者及临床资料不全者。将患者随机分为2组：对照组30例，年龄31～48(40.73±6.90)岁；病程4～15(7.73±1.90)个月。观察组30例，年龄33～49(40.66±6.87)岁；病程4～14(7.69±1.87)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法2组均给予多西他赛(深圳万乐药业有限公司生产，国药准字H20060127，规格1 mL/40 mg)75 mg/(m2·d)静脉滴注，第1天，每隔3周重复用药1次。对照组同时给予他莫昔芬(海南海灵化学制药有限公司生产，国药准字H46020268，规格：10 mg)10 mg/次口服，1次/d；谷维素(太极集团浙江东方制药有限公司生产，国药准字H20056384，规格：10 mg)40 mg/次口服，3次/d。观察组则在对照组治疗的基础上加用滋阴通络中药治疗，组方：熟地黄20 g、旱莲草20 g、女贞子20 g、桂枝15 g、白芍15 g、红花10 g、甘草10 g，每天1剂，早晚分服。2组治疗时间均为3个月。

1.3观察指标治疗前后依据《中医病证诊断疗效标准》[7]对潮热、月经失调、急躁易怒、心悸惊慌及疲乏无力症状进行评分，采用Kupperman评分进行围绝经期症状严重程度评价，采用放射免疫法检测促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)及卵泡刺激素(FSH)水平，采用酶联免疫吸附法检测5-HT和IHN-B水平；统计2组临床疗效及不良反应发生情况。

1.4疗效评定标准[7]显效：围绝经期症状明显减轻或消失，Kupperman 评分减分率>70%；有效：围绝经期症状有所减轻，Kupperman 评分减分率为40%～70%；无效：未达上述标准。

2　结　　果

2.12组治疗前后症状体征积分比较2组治疗后潮热、月经失调、急躁易怒、心悸惊慌及疲乏无力评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组以上积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后症状体征积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后Kupperman评分比较2组治疗后Kupperman评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后Kupperman评分显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后Kupperman 评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后性激素水平比较对照组治疗前后LH、E2及FSH水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；观察组治疗后LH、E2及FSH水平均显著提高(P均<0.05)，且显著高于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后5-HT和IHN-B水平比较2组治疗后5-HT和IHN-B水平均显著提高(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标水平均显著高于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.52组临床疗效比较观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

2.62组不良反应发生情况比较观察组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表6。

3　讨　　论

表3　2组治疗前后性激素水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4　2组治疗前后5-HT和IHN-B比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5　2组临床疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表6　2组不良反应发生情况比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

大量临床报道显示，超过60%行内分泌治疗乳腺癌患者可出现明显围绝经期症状，给后续治疗和疗效改善带来不利影响[8]。目前医学界对于乳腺癌内分泌治疗后围绝经期症状发病机制尚未彻底阐明，学者们认为性激素水平异常，5-HT及IHN-B在其病情发生发展过程中发挥关键作用[9]；其中以雌激素为代表性激素水平下降被认为是导致患者围绝经期症状的主要原因之一；单胺类神经递质5-HT具有血管活性和精神状态调节双重作用，其水平与烦躁易怒、心悸惊慌症状严重程度呈正相关[10]；而IHN-B是一类由卵巢颗粒细胞产生的细胞因子，可针对性拮抗卵泡刺激素合成和分泌，加速卵巢早衰[11]。

他莫昔芬是Luminal B型乳腺癌患者常用内分泌治疗药物之一，其作用机制为有效拮抗雌激素受体，阻断后续信号通路，从而达到控制病情进展的目的，其能够在一定程度上延长生存时间，降低复发转移风险[12]。但长时间应用可导致更年期症状提早出现、卵巢功能持续下降及子宫内膜癌发生率上升，相当一部分患者无法耐受而中断治疗[13]。

祖国传统医学将乳腺癌归于“乳岩”“翻花奶”范畴，认为其基本病机为肝肾亏虚、冲任失调及气血瘀阻[14]；而女性生殖内分泌调节主要依赖于通肾-天癸-冲任-胞宫轴，其中雌性激素属“天癸”，患者行内分泌治疗可对雌激素分泌合成造成抑制，“天癸”耗竭日久则使阴阳、营卫失衡，日久则发为潮热等症[15]。故中医对于Luminal B型乳腺癌患者当以滋阴益肾、温阳通络为主。本研究所用二至丸和桂枝汤组方中，熟地黄滋阴补肾，旱莲草益肝止血，女贞子益肾养阴，桂枝温阳通脉，白芍敛阴固脱，红花活血散结，而甘草则调和诸药以共奏益肾阴、调和营及通脉络之功效。现代药理学研究显示，熟地黄可发挥抗氧化、抗肿瘤、提高机体免疫力及纠正神经内分泌功能紊乱等多重功效[16]；女贞子中皂苷成分可有效提高雌激素水平，调节神经内分泌功能紊乱，从而达到改善围绝经期症状的目的[17]；而桂枝提取物则能够显著提高机体免疫力，改善机体代谢水平，并有助于延缓卵巢衰老进程[18]。

本研究结果显示，2组治疗后潮热、月经失调、急躁易怒、心悸惊慌及疲乏无力评分和Kupperman 评分均显著降低，5-HT和IHN-B水平均显著提高，且观察组治疗后以上指标均显著优于对照组；观察组治疗后LH、E2及FSH水平均显著提高，且观察组治疗后以上指标水平均显著高于对照组；观察组治疗总有效率显著高于对照组；观察组不良反应发生率显著低于对照组。提示滋阴通络中药治疗Luminal B型乳腺癌可有效缓解围绝经期症状，改善日常生活质量，调节性激素、5-HT及IHN-B水平，且有助于降低药物毒副作用发生率。

[参考文献]

[1]Mortimer JE. Managing the toxicities of the aromatase inhibitors[J]. Curr Opin Obstet Gynecol,2009,27(2):16-20

[2]刘朋,王芙荣,纪立伟,等. 212例他莫昔芬不良反应回顾性分析[J]. 中国药物应用与监测,2011,8(6):366-368

[3]王昕怡,张珍,邵加庆. 乳腺癌的内分泌治疗新进展[J]. 中国全科医学,2012,15(9):959-961

[4]卢雯平,张培彤,陈丽珠,等. 疏肝益肾方对38例激素依赖性晚期乳腺癌的临床研究[J]. 中国实验方剂学杂志,2009,15(3):73-75

[5]孙燕,石远凯. 临床肿瘤内科手册[M]. 5版. 北京:人民卫生出版社,2007:259-260

[6]中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则[S]. 北京:中国医药科技出版社,2002:255-257

[7]国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[S]. 南京:南京大学出版社,1994:144

[8]Perez EA,Josse RG,Pritchard KI,et al. Effect of letrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen:a companion study to NCIC CTG MA. 17[J]. J Clin Oncol,2006,24(22):3629-3635

[9]Bell LN,Nguyen AT,Li L,et al. Comparison of changes in the lipid profile of postmenopausal women with early stage breast cancer treated with exemestane or letrozole[J]. J Clin Pharmacol,2012,52(12):1852-1860

[10] 杨慧芬,罗华,杨欧欧,等. 绝经前 Luminal 型乳腺癌患者血清生殖激素水平与内分泌治疗后血管舒缩功能障碍的相关性研究[J]. 浙江创伤外科,2016,21(1):1-4

[11] 王冰,蔡霞. 抑制素B与卵巢早衰的研究进展[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志,2009,28(3):184-186；193

[12] 李晓诗,吕青,陈洁,等. 他莫昔芬的药理作用机制及其对卵巢功能的影响[J]. 中国普外基础与临床杂志,2015,22(11):1397-1404

[13] 王岱,李玫. 乳腺癌内分泌治疗药物研究进展[J]. 中国妇幼保健,2012,27(35):5832

[14] 杨慧芬,罗华,杨欧欧,等. 二至丸合桂枝汤对绝经前Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗后潮热症状的安全性和临床疗效的研究[J]. 浙江中医杂志,2015,50(9):625-626

[15] 金莉. 二仙汤合丹栀逍遥散改善三苯氧胺治疗乳腺癌副作用临床研究[J]. 浙江中医杂志,2011,46(12):879

[16] 于震,周红艳,王军. 地黄药理作用研究进展[J]. 中医研究,2001,14(1):43-45

[17] 梁文波,张学梅,宋旦旨. 西黄丸含药血清对乳腺癌细胞生长的影响[J]. 时珍国医国药,2007,18(6):1371

[18] 蔡秀江,黄美艳,丁安伟,等. 二至丸考源及药理作用研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志,2011,17(23):272-275