右美托咪定预防老年患者术后谵妄的研究进展

胡双飞，钱少杰

随着我国人口老龄化问题日益严重,医疗技术及生活水平的提高使更多的老年患者能够得到手术的治疗而延长生命,但是POD并发症的发生率也越来越高。POD可延长住院时间、增加医疗费用及产生术后并发症，尤其是可明显增加患者术后心肺并发症的发生率和病死率。DEX因其特殊的药理特性，可有效的降低POD的发生率。本文就DEX预防POD发生和降低POD发生率的研究进展及可能机制做一综述。报道如下。

1　心脏手术患者

POD的发生率与手术类别密切相关，众多临床研究都显示心脏手术患者发生POD的风险较非心脏手术患者明显增高，心脏手术患者POD发生率可高达到20%～50%。此种手术类型患者POD是由多种因素共同促进引发的，如高龄（年龄＞65岁）、性别、过度饮酒、文化程度低、体外循环时间过长、术中低血压、术中低体温、术后疼痛及术后ICU驻留时间延长等。以下将DEX在心脏手术患者中预防POD的可能机制做一简单阐述。

1.1DEX与心脏手术患者脑的氧供需平衡 手术时间长、体外循环时间延长、主动脉阻断时间长及术中低血压时间长等都可以使大脑在术中发生缺血缺氧，造成缺血再灌注损伤。在体外循环过程中，主动脉阻断可引起大脑血流灌注不足，进而使脑组织因缺血缺氧引起损伤。此时，若主动脉阻断时间延长，将进一步导致脑组织缺血缺氧，从而增加POD发生率。同时，随着主动脉阻断时间的延长，机体发生的炎症反应就越严重，产生的炎症介质对脑细胞的损伤越严重，从而引发POD的发生。同样的，术中长时间低血压同样可导致脑组织的缺血缺氧，也会引起脑组织的损伤诱发POD的发生。另外，主动脉斑块脱落和微血栓的形成可阻塞脑血管，引起相应区域脑组织的缺血缺氧。

最新体外实验研究表明，在缺血再灌注引起的神经元凋亡模型中，应用DEX预处理有抗凋亡的神经保护作用，其机制可能与DEX参与线粒体依赖的信号通路相关。另一项动物实验研究表明，在小鼠缺血再灌注损伤模型中，DEX在血液再灌注起始时应用，可通过上调缺氧诱导因子1-（HIF-1）抑制神经自噬起到脑保护作用，HIF-1可能成为潜在的治疗靶点。麻醉学杂志2016年发表了一篇临床研究文章，在老年患者心脏手术后应用丙泊酚和 DEX镇静作为对比，发现 DEX可以降低POD的发生率和缩短POD的持续时间。尽管有很多临床实验都证实了DEX有维持脑氧的供需平衡作用，可降低POD的发生率，但是其具体的机制仍不明确。

1.2DEX与心脏手术患者术中的低体温和复温在心脏手术患者中，体温的变化对脑血流灌注影响很大，低温期会降低脑血管的自动调节能力；而在复温期，由于脑需氧量的增加，脑部温度的升高所产生的有害物质或气栓，易导致脑功能受损。一项临床研究显示，DEX应用于体外循环下行瓣膜置换术的患者，发现DEX可降低体外循环复温期脑氧的摄取率，并可维持复温期脑的氧供需平衡,减轻大脑的缺血性损伤,有一定的脑保护作用。

1.3DEX在心脏手术患者中的抗炎症反应 心脏手术患者在术中体外循环时，因缺血再灌注损伤、内毒素以及血液与外部设备的非生物材料接触等多种因素的共同作用下，人体内的效应细胞被激活，合成并释放促炎介质，引起一系列的炎症反应，当炎症反应进一步放大就会导致全身炎症反应的发生。在此过程中，多种炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-（TNF-)和白介素-6（IL-6）等可通过一些机制传递到大脑，而炎症因子进入大脑后可诱发大脑小神经胶质细胞产生炎症细胞因子，进而诱发POD的发生。一项临床资料荟萃分析揭示，DEX辅助全身麻醉可显著减少术后24h血液中的炎症介质IL-6、IL-8和TNF-。DEX可减少血液中炎症介质的释放，这种抗炎效应在其他研究中也报道较多。

1.4DEX降低POD发生率的其他可能机制 （1）DEX的镇静作用，不会产生呼吸抑制。呼吸抑制产生的中枢神经系统低氧和缺氧是导致POD的重要关键因素。（2）DEX没有抗胆碱作用。抗胆碱作用与POD的发生发展密切联系，抗胆碱药物如阿托品和戊乙奎醚在中国麻醉学指南与专家共识中也不推荐对高龄患者使用。（3）DEX与神经突触前膜2受体结合，减少去甲肾上腺素的释放，干扰神经递质传递，并且降低去甲肾上腺素代谢产物3-甲氧基-4-羟基-苯乙二醇（MHPG）的水平。去甲肾上腺素释放增加及代谢产物MHPG水平增高是POD发生的潜在诱发因素。（4）DEX可降低手术阿片药物的用量，有研究报道DEX可平均降低40%的阿片药物用量。阿片药物的使用与POD的发生发展有直接的联系。此外，DEX具有神经保护作用。在动物缺血缺氧模型和临床心脏手术中都表明DEX有神经保护作用。

但也有另外一些研究者提出假说，实验组使用DEX降低了POD发生率，并不是因为DEX药物本身作用，而是因为减少了其他有可能诱发POD药物的用量，如GABA受体药物，丙泊酚和咪达唑仑。这些药物已经被证实可导致并加重POD的发生发展。其可能机制一是这些药物干扰了人体生理睡眠模式，POD患者有觉醒-睡眠障碍；二是阻断了前脑和海马的中枢胆碱能神经。

2　非心脏手术患者

相对于心脏手术患者来说，非心脏患者术后POD发生率相对较低。2016年北京大学第一附属医院研究团队在《柳叶刀》发表了一项关于老年患者术后应用DEX与POD发生率的相关性的随机双盲对照研究，该研究纳入了700例年龄在65岁以上老年患者，实施非心脏手术后分为实验组（DEX组）和对照组（安慰剂组），从ICU术后第1天起至术后80h应用小剂量DEX（0.1g·kg—1·h—1）和等量安慰剂（0.9%氯化钠注射液），术后7 d每天评估2次是否发生POD。结果显示，术后7d应用小剂量DEX可显著降低POD的发生率，该研究证实了术后在ICU应用小剂量DEX可显著降低POD的发生率。

另有研究显示，术前应用DEX同样可降低POD的发生率，并且能缩短POD持续时间和减少住院天数。研究发现，在行全髋置换术的140例老年患者中，随机分为两组，实验组麻醉诱导前应用DEX（0.5g/kg）泵注15min，术后评估POD发生率相关指标，发现术后7d实验组POD发生率低于另一组。研究发现，在60例老年患者髋部骨折手术中，麻醉诱导前予0.5g/kg负荷量10min，之后术中以0.4g·kg—1·h—1维持，同样发现DEX可以降低术后POD的发生率。

非心脏手术中，术前、术中和术后均有研究报道证实应用DEX可以降低POD的发生。但在非心脏手术中，仅术中应用DEX能降低POD的发生率还未见报道。2017年9月最新发表的一项多中心双盲随机对照临床研究显示，在重大择期的非心脏手术老年患者当中，发现术中应用DEX并不能降低POD的发生率。该研究纳入了390例患者，在术中和复苏室都给予DEX 0.5g·kg—1·h—1的用量，并且复苏室使用时间＞ 2h，发现实验组（DEX组）和对照组对于POD的发生率差异无统计学意义（＞ 0.05）。

从以上各项研究可以看出，DEX确实可以预防POD的发生，并且可以降低POD的发生率和缩短POD的持续时间。然而，这种效应与DEX在围手术期应用的时机密切相关，非心脏手术在术前和术后均可以降低POD的发生率，仅术中应用却并不能降低POD的发生率。但是在心脏体外循环大手术中，术中应用DEX却可以降低POD的发生率。有大量的研究都已经证实DEX具有降低POD发生率的作用，但是其具体机制仍不明确，对于DEX降低POD发生率机制的细胞水平的基础研究却极少，也许与POD是由多因素共同导致的复杂机制具有相关性，这需要后面更多的研究者去解开谜题。

综上所述，老年患者是POD的高发人群，POD不仅影响老年患者的生活质量，也给家庭带来极大的痛苦；DEX治疗和预防POD的分子机制目前还不清楚，这需要众多研究者共同努力去解决这个问题，找到治疗靶点，提高患者术后生存质量！

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)

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