丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化的疗效研究

谭慧珍，刘恩，司徒树标

（广州医科大学附属第三医院a.消化科，b.内分泌科，广东 广州 510145）

酒精性肝硬化为肝硬化常见类型之一，调查显示90%以上酒精引起的肝功能异常会发展为脂肪肝［1］，在我国范围内酒精性肝硬化的发病率高达12%［2］，伴随酒精性肝病发病人数的逐渐增多，酒精已成为我国肝硬化发病的第二大因素［3］。研究表明，酒精性肝硬化严重者可能最终诱发肝细胞坏死和肝衰竭等并发症，对患者的生存构成严重威胁［3-4］。近年丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝硬化可明显改善患者的肝功能，疗效显著［5］。为了进一步探寻酒精性肝硬化的有效治疗药物，笔者对2014年1月—2015年12月期间广州医科大学附属第三医院收治酒精性肝硬化患者，采取丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗，取得良好治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集广州医科大学附属第三医院2014年1月—2015年12月期间收治酒精性肝硬化患者102例，随机分为对照组51例与观察组51例。两组患者间的基线临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 酒精性肝硬化诊断标准 参见《酒精性肝病诊疗指南》［6］相关标准，且影像学检查支持肝硬化改变。

1.3 纳入和排除标准 纳入标准：（1）满足酒精性肝硬化诊断标准者；（2）年龄20～70岁；（3）所有患者自愿接受本研究治疗本案，且签署协议书。排除标准：（1）合并肝炎病毒标志物为阳性者；（2）其他类型疾病引起的肝硬化者；（3）伴有严重心、肺、肾及造血系统严重功能障碍及精神病患者；（4）不配合用药者。本研究得到本院医学伦理委员会批准。

1.4 治疗方法 对照组：给予复方甘草酸苷注射液（美能，日本米诺发源制药株式会社生产，进口药品注册证号 H20130124）60 mL，静滴，1次／天。观察组：在对照组基础上予丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片（思美泰，美国雅培药厂生产）500mg，口服，2次／天。两组连续治疗4周。

1.5 检测指标 （1）两组肝功能水平：采取全自动生化分析法测定血清丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBiL），分别于治疗前后检测。（2）两组肝纤维化指标水平：采取全自动生化分析仪测定血清Ⅲ型前胶原氨基端肽（PCⅢ）、Ⅳ胶原（CⅣ）、层黏连蛋白（LN）和透明质酸（HA）水平，分别于治疗前后采测定。（3）两组血清骨钙素（BGP）水平：采用放射免疫法检测血清中BGP水平，分别于治疗前及治疗后4周和8周检测。

1.6 疗效判定 参见《肝纤维化诊断及疗效评估共识》［7］相关标准。显效：临床症状、体征基本消失，肝功能及肝脏超声即结果显示基本正常，肝纤维化指标2项或以上下降≥50%；有效：临床症状、体征有所好转，肝功能及肝脏超声结果显示有所改善，血清肝纤维化指标2项或以上下降≥25%；无效：临床症状、体征等指标未见好转，甚或加重，肝功能。总有效率＝（显效例数 ＋有效例数）／总例数×100%。

1.7 统计学方法 应用SPSS 17.0软件包对数据进行统计分析，以s表示计量数据，组间比较采用独立样本t检验，以例数及率表示计数数据，采用χ2检验分析常规计数资料，采用秩和检验比较等级资料组间差异，此外采用重复测量方差分析比较不同时间血清BGP的差异，所有检验均为双侧检验，p＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前肝功能和肝纤维化指标组间比较 经独立样本t检验，治疗前对照组和观察组间肝功能和肝纤维化指标差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 治疗后肝功能和肝纤维化指标组间差异 治疗后对照组和观察组ALT和TBiL降低，观察组较对照组显著更低，差异有统计学意义（均p＜0.001），ALB较治疗前升高，治疗后观察组ALB较对照组显著更高，差异有统计学意义（P＝0.003）；PCⅢ、CIV、LN和HA均较治疗前降低，观察组较对照组显著更低，差异有统计学意义（均p＜0.001）。见表3。

表2 治疗前肝功能和肝纤维化指标比较

表2 治疗前肝功能和肝纤维化指标比较

指标 对照组（n＝51） 观察组（n＝51） t值 P值ALT／U·L-1120.21±19.79 121.08±18.26 -0.231 0.818 ALB／g·L-1 28.44±3.67 28.56±3.80 -0.162 0.871 TBIL／μmol·L-1 72.03±8.61 72.11±8.75 -0.047 0.963 PCⅢ／mg·L-1 172.06±19.55 171.90±19.836 0.041 0.967 CⅣ／mg·L-1 92.88±10.13 93.05±10.76 -0.082 0.935 LN／mg·L-1 160.66±17.49 161.03±18.05 -0.105 0.916 HA／mg·L-1277.90±29.85 278.05±29.92 -0.025 0.980

表3 治疗后肝功能和肝纤维化指标比较

表3 治疗后肝功能和肝纤维化指标比较

指标 对照组 观察组 t值 P值ALT／U·L-157.49±7.43 48.13±6.28 6.871 ＜0.001 ALB／g·L-1 30.72±3.82 32.99±3.65 -3.068 0.003 TBIL／μmol·L-1 55.45±6.13 30.77±3.89 24.277 ＜0.001 PCⅢ／mg·L-1 109.31±11.87 98.44±10.95 4.807 ＜0.001 CⅣ／mg·L-1 79.65±8.91 66.72±7.25 8.039 ＜0.001 LN／mg·L-1 141.66±15.86 97.55±10.43 16.595 ＜0.001 HA／mg·L-1190.46±20.61 150.73±16.88 10.650 ＜0.001

2.3 两组临床疗效比较 观察组总有效率为92.16%，对照组为74.51%，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2＝5.718，P＝0.017），见表4。

表4 两组临床疗效比较

2.4 两组血清BGP水平比较 经重复测量方差分析，整体组间、时间及交互作用，均差异有统计学意义。结合主要数据及两两比较结果分析：治疗后血清BGP显著降低（p＜0.05），对照组和观察组均降低（p＜0.05），组内不同时间两两比较结果显示治疗后4周和8周血清BGP均显著低于治疗前，差异有统计学意义（p＜0.05）；对照组和观察组血清BGP差异有统计学意义（p＜0.05），治疗前对照组和观察组比较差异无统计学意义，治疗后4周和治疗后8周对照组均显著低于观察组（p＜0.05）；分组和时间存在交互作用（p＜0.05），表明对照组和观察组治疗后血清 BGP降低幅度不一致，见表5。

表5 两组血清BGP水平比较／（μg·L-1

表5 两组血清BGP水平比较／（μg·L-1

注：整体比较为两因素重复测量方差分析。组间两两比较为LSD-t检验，与两组同时点比较a p＜0.05。时间两两比较为差值t检验，与本组治疗前比较b p＜0.05。

时点 对照组（n＝51） 观察组（n＝51）治疗前4.39±0.56 4.45±0.52治疗后4周 5.13±0.59b 6.02±0.67ab治疗后8周 7.22±0.79b 8.58±0.92ab整体分析 （HF系数：0.9611）0.000组间 F值，P值 91.099，0.000时间 F值，P值 690.478，0.000交互F值，P值 23.790，

3 讨论

酒精进入消化道吸收后仅仅2%～10%通过呼吸尿路系统排出，其余部分主要经肝脏进行代谢，因此长时间持续饮酒会增加肝脏的代谢负担，持续损伤肝脏可能导致酒精肝、酒精性肝硬化或肝纤维化等疾病［8-9］。复方甘草酸苷的主要成分有甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸，具有护肝、抗炎、抗病毒、调节免疫之功效，其中甘草酸苷在治疗肝硬化过程中能起到修复肝损伤、降低肝纤维化的作用，半胱氨酸和甘氨酸具有抗变态反应和解毒功能［10-11］。现代药理学研究发现，复方甘草酸苷可特异性抑制花生四烯酸代谢过程，有效降低炎性介质活性，保护肝细胞膜，也可通过抑制肝脏内醛固酮的失活，减缓类固醇代谢［10］。本研究应用复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化在改善肝功能、肝纤维化水平等方面取得积极效果。

思美泰的主要成分为腺苷蛋氨酸，它参与了转硫化过程，生成的谷胱甘肽、胱氨酸及牛磺酸等多种内源性解毒剂，增强肝脏的解毒能力，丁二磺酸腺苷蛋氨酸也可有效补充外源性腺苷蛋氨酸，阻止肝细胞被破坏，从而促使肝功能恢复［12］。研究报道，对酒精性肝硬化患者加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的剂量和疗程，未见明显毒副反应，且安全性和耐受性均较好［13］。研究表明，酒精性肝炎可引起肝脏对腺苷蛋氨酸的合成减少，使腺苷蛋氨酸的甲基化和转硫化障碍，减弱了肝脏的解毒功能［14］。因此，对酒精性肝硬化患者给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸干预可促进患者的康复。

本研究采取丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化，取得较好疗效。本组观察显示：丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化，在降低患者血清中ALT、TBIL、PCⅢ、CⅣ、LN和HA及升高ALB水平方面发挥了更好疗效，提示了丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化在改善肝功能和肝纤维化方面起到更好作用。两组疗效分析发现，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化患者的总有效率为92.16%，明显高于单纯复方甘草酸苷治疗为74.51%（p＜0.05）。因此，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化值得临床借鉴。

酒精性肝硬化患者的胆汁分泌紊乱，抑制了肠道对维生素D、钙的吸收，使成骨细胞合成和分泌BGP减少［15］，此外酒精性肝硬化患者的维生素K缺乏也影响了BGP的合成［13］，既往文献报道肝硬化患者体内的BGP水平明显低于正常［16］。因此，检测酒精性肝硬化患者体内BGP水平利于评价疾病康复情况。本组观察显示，治疗后4周和8周，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗组患者血清中BGP水平显著高于单纯复方甘草酸苷组，比较差异有统计学意义（p＜0.01）。进一步提示了丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化疗效更佳。

综上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化可显著改善患者的肝功能和肝纤维化水平，提高临床疗效，上调患者体内BGP水平，值得进一步探讨。

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