拉莫三嗪联合丙戊酸治疗癫痫的疗效及其对认知功能和血脂的影响

梅道启　王　媛　陈国洪

郑州大学附属儿童医院　河南省儿童医院　郑州儿童医院东区神经内科，河南 郑州 450018

癫痫是儿科常见的一种神经性疾病，其具有多发性、难以根治等临床特征[1]。患儿临床主要表现为失神、抽搐、意识丧失等症状，其发病机制与机体脑神经元过度放电，引起大脑中枢系统出现短暂性功能异常或障碍相关[2]。由于癫痫治疗难度较大，目前临床上大多数患儿主要依靠长期服药，缓解症状、控制发作进行治疗[3]。为避免药物对患儿机体带来的不良反应，既往临床主要采取单药治疗的原则[4]。其中，丙戊酸是临床做常用的抗癫痫药物，具有广谱、不良反应小等特点，据报道约70%患儿能够通过丙戊酸单药治疗控制病情[5]。近年来，随着人们对癫痫研究的不断深入，联合用药在治疗癫痫的价值逐渐被人们所重视，且存在研究显示科学合理的联合用药能够明显提高治疗疗效[6]。拉莫三嗪作为一种新型的抗癫痫药物，临床存在研究报道[7]，其与丙戊酸联合用药具有协同抗癫痫的作用，但相关研究报道仍较少。因此，为提高临床抗癫痫治疗的疗效，本研究探究拉莫三嗪与丙戊酸联合治疗癫痫的疗效及其对认知功能和脂代谢的影响。

1　对象与方法

1．1研究对象选择2015-04—2016-10郑州儿童医院收治癫痫患儿为研究对象。纳入及排除标准：(1)纳入标准：①所有患儿均经CT或MRI检查排除颅内存在占位性病变，确诊为癫痫，诊断标准采用2010年国际癫痫联盟颁布癫痫修改草案[8]；②均未经正规抗癫痫治疗，且癫痫至少发作2次及以上；③均知情同意，并自愿参加本次研究；(2)排除标准：①非癫痫或其他原因导致的癫痫样症状者；②不能够按时规律接受服药者；③合并心、肾功能不全及严重恶性肿瘤者；经纳入及排除标准共收集患儿198例，男112例，女86例；年龄4～8(6.38±1.93)岁；病程3～39(24.32±5.51)个月；联合国癫痫分型[8]：单纯部分发作24例，复杂部分发作73例，部分继发全身强直发作45例，全身发作56例。采用随机数字法将其分为观察组(101例)和对照组(97例)；观察组男58例，女43例，年龄(6.73±1.37)岁，病程(24.89±7.31)a；疾病分型：单纯部分发作12例，复杂部分发作38例，部分继发全身强直发作23例，全身发作28例。对照组男54例，女43例，年龄(5.98±1.84)岁，病程(24.74±7.93)a；疾病分型：单纯部分发作12例，复杂部分发作35例，部分继发全身强直发作22例，全身发作28例；2组患儿上述基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2研究方法对照组患儿给予丙戊酸口服液(德巴金300 mL：1.2 g；生产企业：赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：H20041435)治疗，开始时给予5～10 mg/(kg·d)，之后根据患儿病情维持在20～40 mg/(kg·d)。观察组在此基础上给予拉莫三嗪(厂家：浙江华海药业股份有限公司；国药准字：H20050595；剂型：原料药)治疗，初始剂量为0.15 mg/(kg·d)，1周后给予0.3 mg/(kg·d)，之后根据患儿病情控制情况给予相应药物用量调节，2组治疗12周后，观察并评价2组患儿间治疗效果。

1．3观察指标(1)治疗疗效评价[6]：病情完全控制，无癫痫症状发生为控制；癫痫发作的频率降低>50%以上，癫痫症状明显好转为有效；癫痫的发作频率无明显下降或下降不超过50%为无效；其中控制和有效为总有效。(2)认知功能评价：采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[9]评价2组患儿治疗前后认知功能情况。(3)生化指标：2组患儿在纳入研究24 h内及治疗12周时，抽取空腹肘静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪测定血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)及总胆固醇(TC)水平。(4)药物不良反应：观察2组患儿是否出现恶心、呕吐、头晕、皮疹、体质量改变等药物不良反应。

2　结果

2．12组疗效比较观察组治疗疗效优于对照组(Z=5.483，P<0.01)，且观察组总有效率(86.14%)显著高于对照组(65.98%)。见表1。

表1　2组疗效比较　[n(%)]

2．2治疗前后2组患儿MoCA水平比较2组患儿治疗MoCA评分无差异(P>0.05)，治疗后2组MoCA评分均升高(P<0.05)，且观察组MoCA评分高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　治疗前后2组患儿MoCA水平比较分)

2．32组治疗前后脂代谢比较治疗前2组间LDL-C、HDL-C、TG及TC水平均无差异(P>0.05)；治疗后观察组各项指标均无变化(P>0.05)，对照组间LDL-C、TG及TC升高(P<0.05)，且观察组LDL-C、TG及TC均低于对照组(P<0.05)，2组间HDL-C均无差异(P>0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后脂代谢比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2．4不良反应治疗过程中，2组患儿均未出现严重药物不良反应。

3　讨论

癫痫是常见的一种慢性脑部疾病，多由脑部疾病、基因、遗传代谢及部分不明原因等因素引起，患儿一般病程较长，根治困难。小儿在幼儿期间，由于机体及大脑正处于快速发育阶段，癫痫会对患儿认知功能产生障碍，对其日常生活、生理功能及大脑等功能产生不良影响，引起患儿发生自闭、心理障碍等，对患儿及其家庭均造成严重影响[10]。临床发现，癫痫的发病机制与大脑神经元放电出现异常，导致大脑中枢神经发生短暂性障碍，表现为感觉、行为、运动、意识及自主神经等功能障碍。因此，临床上开展积极有效控制癫痫患儿疾病发作，对缓解患儿身心压力，提高生命质量均具有重要意义。目前，临床上主要通过预防、生酮饮食、病因治疗、发作控制及外科治疗五方面治疗癫痫，其中，长期规律服用抗癫痫药物是最主要有效的方法。

由于单药治疗癫痫具有不良反应少、经济，且控制病情效果较好等优点，单药治疗癫痫被广泛应用于临床实践。但其对癫痫治疗的远期效果欠佳，因此，临床上逐渐开展多种药物联合治疗癫痫的治疗方案[11]。丙戊酸是广谱抗癫痫类药物，是临床控制癫痫最常用的药物，其主要通过提高机体γ-氨基丁酸浓度，阻滞机体钠离子及钙离子内流发挥作用[12]。此外，拉莫三嗪能够阻断电压依赖钠离子通道，防止大脑异常放电发挥抗癫痫作用。本研究显示，治疗12周后2组患儿认知功能均出现明显上升；而观察组认知功能高于对照组，说明丙戊酸改善患儿认知功能具有明显作用，但丙戊酸联合拉莫三嗪治疗的效果更佳。此外，对控制癫痫治疗疗效评价显示，观察组疗效优于对照组，且观察组总有效率显著高于对照组，说明丙戊酸联合拉莫三嗪治疗癫痫具有更优的临床疗效，其原因主要与两种药物的药动力学机制具有协同作用相关[13]，一方面，丙戊酸能够作用于肝药酶CYP2C19位点，竞争性与葡萄糖醛酸结合，延缓机体内拉莫三嗪的降解，延长药效；另一方面，两者联合用药，延长药物代谢半衰期，从而降低药物用量，降低药物对机体的影响。因此，两者联合用药能够协同发挥抗癫痫作用，与既往报道一致[14]。

既往报道[15]，存在癫痫患儿药物治疗过程中会导致机体脂质代谢紊乱，如导致机体过多HDL-C流失，引起机体脂质代谢障碍，且会使机体肝脏TG、TC等脂蛋白合成增加，导致高脂血症，进一步加重病情。本研究显示，治疗后观察组各项指标均无变化(P>0.05)，对照组间LDL-C、TG及TC升高(P<0.05)，且观察组LDL-C、TG及TC均低于对照组(P<0.05)，说明在丙戊酸联合拉莫三嗪治疗癫痫对机体脂代谢不产生影响，而单纯丙戊酸会导致患儿血脂水平升高，因此，丙戊酸联合拉莫三嗪治疗癫痫对机体脂代谢产生的影响较小。

综上所述，丙戊酸联合拉莫三嗪治疗癫痫的疗效明显，能够显著提高患儿认知功能，且对患儿的脂代谢影响较小，值得在临床应用推广。

[1]闫彩萍，郝润喜．癫痫儿童联用拉莫三嗪与丙戊酸时血药浓度观察[J]．山西医科大学学报，2013，44(12)：971-972．

[2]GIRI V P，GIRI O P，KHAN F A，et al．Valproic Acid versus Lamotrigine as First-line Monotherapy in Newly Diagnosed Idiopathic Generalized Tonic-Clonic in Adults-A Randomized Controlled Trial[J]．J Clin Diagn Res，2016，10(7)：1-4．

[3]章晓富，陈瑛，高慧丽，等．拉莫三嗪添加-替换治疗丙戊酸治疗无效的癫痫患者的临床疗效观察[J]．临床神经病学杂志，2014，27(1)：50-52．

[4]杨帆，陈亚南，张媞，等．丙戊酸对癫痫患者拉莫三嗪血药浓度的影响[J]．中国临床药理学杂志，2016，32(10)：883-886．

[5]SANABRIA-CASTRO A，HENRIQUEZ-VARELA F，LARA-MAIER S，et al．Characteristics of patients with refractory epilepsy attended in a tertiary referral center in Costa Rica[J]．Rev Neurol，2016，63(2)：58-64．

[6]WANG Q，ZHAO L，LIANG M，et al．Effects of UGT2B7 Genetic Polymorphisms on Serum Concentrations of Valproic Acid in Chinese Children With Epilepsy Comedicated With Lamotrigine[J]．Ther Drug Monit，2016，38(3)：343-349．

[7]INOUE K，YAMAMOTO Y，SUZUKI E，et al．Factors that influence the pharmacokinetics of lamotrigine in Japanese patients with epilepsy[J]．Eur J Clin Pharmacol，2016，2(5)：555-562．

[8]姜玉武，谢涵．特发性全面性癫痫的遗传学研究进展[J]．北京大学学报(医学版)，2013，45(2)：186-191．

[9]王钟瑾，王爽，丁美萍，等．部分性癫痫患者的定量脑电图和P300研究[J]．浙江大学学报(医学版)，2013，42(3)：297-302．

[10]SARANGI S C，TRIPATHI M，KAKKAR A K，et al．Comparison of body composition in persons withepil-epsy on conventional &；new antiepileptic drugs[J]．Indian J Med Res，2016，143(3)：323-330．

[11]杨米凤，肖农．拉莫三嗪单药治疗2～12岁儿童癫痫及其对认知功能影响的研究进展[J]．儿科药学杂志，2014，20(7)：57-60．

[12]TAKEUCHI T，NATSUME J，KIDOKORO H，et al．The effects of co-medications on lamotrigine clearance in Japanese children with epilepsy[J]．Brain Dev，2016，38(8)：723-730．

[13]WEN Z P，FAN S S，DU C，et al．Influence of acylpeptide hydrolase polymorphisms on valproic acid level in Chinese epilepsy patients[J]．Pharmacogenomics，2016，17(11)：1 219-1 225．

[14]刘砚韬，张伶俐，黄亮，等．拉莫三嗪单药治疗儿童癫癎的系统评价[J]．中国当代儿科杂志，2016，18(7)：582-588．

[15]LIU L，ZHAO L，WANG Q，et al．Influence of valproic acid concentration and polymorphism of UGT1A4*3，UGT2B7-161CT and UGT2B7*2 on serum concentration of lamotrigine in Chinese epileptic children[J]．Eur J Clin Pharmacol，2015，71(11)：1 341-1 347．