去骨瓣减压术治疗恶性大脑中动脉梗死的NNT评价

景宏菲　管兴志

涿州市医院神经内二科，河北 涿州 072750

恶性大脑中动脉梗死病人因脑组织缺血水肿的占位效应和脑疝形成，如只是得到一些支持性治疗，病人的预后往往很差[1]。以往的研究显示，此类病人早期的病死率高达80%，且在有限的幸存者中大多数遗留有中度至重度的残障[2-3]。去骨瓣减压术打开颅骨让肿胀的脑组织向外膨出，使高颅压得到缓解，维持了脑组织的血液供应，防止了脑疝形成[4-6]。法国的 DECIMAL (DEcompressive Craniectomy In MALignant middle cerebreal artery infarction)试验[7]，德国的DESTINY (DEcompressive Surgery for the Treatment of malignant infarction of the middle cerebral artery) 试验[8]，荷兰的HAMLET (Hemicraniectomy After Middle cerebral artery infarction with Life-threatening Edema Trial)试验[9]，以及对这三个随机对照临床试验的荟萃分析，证实了早期去骨瓣减压术确实减少了病死率，增加了具有良好功能结局的病人的比例[7-10]。

NNT (Number Needed to Treat，需要治疗的病人数)是一个在评价疗效大小时既具有统计学有效性又具有临床有用性的指标[11]。荟萃分析研究者往往用两分法研究两个截点的净NNTB(Number Needed to Treat to Benefit，每增加1例获益的病人所需治疗的病人数)，其中一个截点断在存活者与死亡者之间(即mRS=0～5对mRS=6)，另一个截点断在无严重残障的存活者与具有严重残障的存活者及死亡者之间(即mRS=0～4对mRS=5～6)[10]。但用这种两分法得到的NNTBs所提供的有关疗效的信息并不全面，因为疗效是分布在每一个mRS等级上的，而两分法略去了在多个等级上的疗效(如mRS=0～4，就把mRS=0，1，2，3，4四个等级间存在的效疗差异略去，仅当作一个等级来处理)。最具有代表性的是，用两分法得到的急性卒中介入治疗的NNT仅反映了其20%～40%的实际疗效[12]。用填充联合结局表(Joint outcome table)的方法，可以通过总结包含在所有等级上的疗效，而导出 NNTB和NNTH(Number Needed to Treat to Harm，每增加1 例受害的病人所需治疗的病人数)[13-16]。我们运用联合结局表对前述三个试验汇总后的数据进行了研究分析。

1　材料与方法

将评价恶性大脑中动脉梗死病人早期去骨瓣减压术与最好内科治疗间在疗效上的差别的三个欧洲多中心随机对照临床试验的数据进行合并和分析。这三个欧洲的试验分别是：法国的DECIMAL[7]，德国的DESTINY[8]和荷兰的HAMLET[9]。根据上述三个研究随后发表在全文中的数据，对汇总分析[10]中报道的原始数据进行了更新和扩展。汇总及统计出上述三个试验中早期 去骨瓣减压术组和最好内科治疗组1 a随访时各个mRS(Modified Rankin Scale) 等级的病人数，并制成表格。

mRS将包括死亡在内的整个残障分成7个有序的等级，因此，在这整个有序的7个等级间就可能有6种相邻等级间的健康状态的变化。由于去骨瓣减压术组几乎无mRS=0(正常)和 mRS=1(仅有症状而无残障)的病人，致使这两个等级在统计学处理时信息缺如。因此，将mRS=0，mRS=1，mRS=2三个等级的数据合并成一个等级mRS=0～2(非残障状态)。这样整个残障就只有5个等级(0～2，3，4，5，6)和4种相邻等级间的健康状态的变化。

在两分法分析中，利用mRS的5个等级间存在的4个截点，可用绝对危险差异的倒数来计算出每一个截点处的净NNT值。在填充联合结局表这种不同于两分法的整体分析中，涵盖所有健康状态的变化的NNTB和NNTH，由依赖专家的方法和不依赖专家的方法两种方法导出。在依赖专家的方法中，每个专家独自完成联合结局表的填充。在不依赖专家的方法中，联合结局表由算术法和随机重复获取数组这两种方法来填充。

专家填充联合结局表的方法遵从以往的报道[13]。6个专家(3个卒中专业的神经内科专家，1个神经介入专家，2个神经外科专家)各自独立地填充联合结局表。他们首先收到一个Excel工作表，表中有：(1)每个mRS等级的定义；(2)汇总的早期去骨瓣减压术组和最好内科治疗组病人在各个mRS等级上的病人数；(3)早期去骨瓣减压组和最好内科治疗组病人的主要并发症的发生率；(4)反映每100例病人结局的联合结局表，首先在表中列有每100例最好内科治疗组病人在各mRS等级上的病人数，然后专家根据自己所认为的每100例病人中在生物学上最有可能发生的情况，在联合结局表上，反复调整在各mRS等级上的病人数，并最终使所填充的数据符合由三个随机试验汇总的数据分布，而完成联合结局表的填充。如果认为存在病情加重的情况，首先填充反映病情加重的格子，然后填充反映病情改善的格子，并使数据符合汇总数据的分布。专家填充的数据必须符合去骨瓣减压术组病人在各mRS等级上的病人数(即栏旁的数据)。根据专家完成的联合结局表，将对角线之下或之上各个格子中的数据相加即得出每个专家估计的每100例病人获益或受害的病人数。每个专家的NNTB 就是BPH(Benefit Per Hundred，每100例病人中获益的病人数)的倒数，而NNTH就是 HPH(Harm Per Hundred，每100例病人中受害的病人数)的倒数。计算出6个专家的NNTB的几何平均数和相应的几何的95%区间。对于NNTH，因为一些数据是无限大，故只计算中位数和四分位距。

算术法的联合结局表的最大值及最小值的计算遵从以前的方法[14]。采用专家分析所提供的中位有害分布，导出NNTB最小值的联合结局表的填充遵从以下规则：使所有病情得到改善的病人按可能的最小程度的改善来填充，通常为仅仅增加一个mRS等级。导出NNTB最大值的联合结局表的填充遵从以下规则：使所有病情得到改善的病人按可能的最大程度的改善来填充，这个规则首先运用于最严重的病人(mRS=6)，然后运用于更小一个等级的病人，并按此顺序继续，直至运用到病情最轻的病人(mRS=0～2)。

随机重复获取数组由计算机来完成，并遵从以往描述的原则[15]。在固定栏外频数为100的由5行和5列组成的反映两个组联合结局分布的矩阵中，有13个未知频数服从于8个约束条件。矢量“x”是一个要满足8个约束条件的13次元的矢量。这是Ex=f的线性非对等系统，x>0，而且8×13 E矩阵和8×1 f矢量都要符合这8个约束条件。对于符合上述给出的8个约束条件的由13个未知数值组成的可能数组有数千万个。因为要计算出所有可能的矢量x是不现实的，我们运用在R程序库“limSolve”中的 R功能 “xsample”，从满足联合结局表约束条件的所有的可能数组中，随机抽取出矢量 “x”的值。运用镜像算法，从所有的可能数组中取出3 000个无重复的数组，并据此计算出NNTB的平均值和范围。

在最初的分析中，导出在mRS的5个等级(0～2，3，4，5，6)中改变大于等于1个等级的 NNTB和 NNTH。然而，有将近一半的有卒中风险的人并不认为严重的残疾(如mRS=5，严重的残疾，长期卧床，大小便失禁，需要不间断的护理和照料)要比死亡(mRS=6)要好[17]。因此，将mRS=5 和mRS=6 合并成一个等级(最差结局级)，这样就共有4个mRS等级，NNTB 和 NNTH也从这4个等级的算术法和专家认定法填充的联合结局表中导出。

运用Wilcoxon Mann Whitney检验计算出涵盖各个mRS等级疗效的P值。运用Fisher精确检验计算出在每一个mRS截点上的疗效的OR值和P值。LHH(Likelihood of help to harm，有益对有害的比率)=BPH/HPH。净BPH=BPH-HPH。

2　结果

对前述三个临床试验的数据汇总后的早期去骨瓣减压术组和最好内科治疗组病人1 a随访时的mRS，见图1。 如果保守地假定在mRS=0～2组中的所有病人均为mRS=2，去骨瓣减压术组的平均mRS评分为 4.04(SD=1.31)，内科治疗组为5.00(SD=1.43)，两者间的差距是0.96分。在涵盖所有5个mRS等级疗效的分析中，以及在两分法分析中的两个中重度残障截点(mRS=0～4 对mRS=5～6，mRS=0～5对mRS=6)，都有很强的证据表明去骨瓣减压术使病人获益，但在两个轻中度残障截点(mRS=0～2对mRS=3～6，mRS=0～3对mRS=4～6)并未显示去骨瓣减压术能使病人获益(见表1)。涵盖所有5个mRS等级疗效的分析的P值低于两分法分析中的两个截点(mRS=0～2对mRS=3～6，mRS=0～3对mRS=4～6)，等于一个截点(mRS=0～4对mRS=5～6)，高于一个截点(mRS=0～5对mRS=6)。

图1　最好内科治疗组和早期去骨瓣减压术组1 a时每100例病人在各个mRS等级上的分布情况

OR值(95%CI)P值在所有5个mRS(0～2,3,4,5,6)等级上的疗效—0.0001在两分法的各个截点上的疗效 mRS=0～2对mRS=3～62.0(0.6～7.0)0.37 mRS=0～3对mRS=4～61.9(0.9～3.9)0.14 mRS=0～4对mRS=5～64.2(2.0～8.6)0.0001 mRS=0～5对mRS=66.2(2.9～13.2)<0.00001

在所有5个等级间4个可能截点的净NNTB值见表2，其值在2.4～18.4。对于5个mRS等级，算术法分析发现最低的NNTB是1.7，最高是2.4，几何平均值是2.1。自动随机重复获取数组法得到的平均NNTB是2.0 (SD=0.1)。依赖专家的联合结局表分析显示：在生物学上最可能的NNTB的几何平均值是2.2 (95%CI，2.0～2.3)。因为6个专家中有3个认为治疗100例病人不会有1例病人受害，中位NNTH就在100(由第3低的专家认为的)至无穷大之间，四分位距(IQR)是50至无穷大。靠近中位NNTH的100 被保守地作为生物学上最可能的NNTH而运用于算术法分析和随机重复获取数组法分析。由NNTH为100而推算出的生物学上最可能的有益相对有害的比例>45。

表3显示的是需专家填充的联合结局表，表4显示的是某一专家所填充的联合结局表，表5和表6分别显示的是算术法分析的NNTB的最大值和最小值表。在进行算术法分析之前，根据专家填充的联合结局表的情况(即在6位专家中，中位的NNTH为100)，故人为地先将1例受害的病人数填充在联合结局表中。表6显示的是交给计算机进行自动随机重复获取数组的联合结局表，此表也和用于算术法分析的联合结局表一样，人为地先将1例受害的病人数填充在联合结局表中。

表2　去骨瓣减压术的NNT值

表3　需专家填充的联合结局表

注：各专家根据自己的临床经验填充表中所空缺的数字，黄色区域表示去骨瓣减压术对病人有害，绿色区域表示对病人有益，白色区域表示无害也无益

表4　某一专家填充的联合结局表

注：该专家认为每100例病人中有46个病人获益，即BPH=46，NNTB=100/46=2.2；每100例病人中有2例受害，即HPH=2，NNTH=100/2=50

表5　算术法分析的NNTB最大值表

注：此表BPH=41，NNTB=100/41=2.4

表6　算术法分析的NNTB最小值表

注：此表BPH=58，NNTB=100/58=1.7

表7　交给计算机自动随机重复获取数组的联合结局表

注：表中共有13个需要计算机随机获取的数据(10个在黄色区域，3个在白色区域)，这13个数据受制于与之有关的8个约束条件(即位于周边的8个数据19，9，3，63，12，26，30和10)

对于4个mRS等级，算术法分析显示的最低的NNTB是2.0，最高NNTB是2.9，几何平均值是2.4。依赖专家的联合结局表分析显示：生物学上最可能的NNTB的几何平均值是2.6 (95%CI，2.4～2.9)。中位NNTH就在100(由第3低的专家认为的)至无穷大之间，四分位距(IQR)是83至无穷大。由NNTH为83而推算出的生物学上最可能的有益相对有害的比例>38。

表8显示由专家填充联合结局表法和两分法这两种方法所得出的去骨瓣减压术每治疗100例病人的获益病人数和受害病人数。表9比较了去骨瓣减压术和其他治疗的每治疗100例病人的净BPH。在反映去骨瓣减压术使病人避免死亡或残障(mRS≤2)方面，两分法仅抓住了12%的获益病人，这在所有治疗方法中是最低的。相反，在反映去骨瓣减压术使病人存活(mRS≤5)方面，两分法抓住了91%的获益病人，这在所有治疗方法及所有截点中是最高的。

表8　去骨瓣减压术的BPH和HPH

表9　数种急性卒中治疗方法的净BPH

3　讨论

病人、病人家属、医生都认为卒中后有几个很有价值的功能障碍状态的变化，这包括看护人员可以离开(mRS=4)而不是24 h需要人看护(mRS=5)，能行走(mRS=3)而不是卧床不起(mRS=4)，能独立生活(mRS=2)而不是需要帮助(mRS=3)。两分法分析所得反映治疗效果的指标仅能反映上述功能障碍状态的某一种变化，对治疗决策的指导片面而不完全。只有能抓住那些覆盖所有有价值的功能状态转变的治疗效果的度量方法才能充分地指导临床决策。我们运用基于专家的和不依赖专家的联合结局表这种方法，导出了NNTB/NNTH 和BPH/HPH等反映整个功能障碍状态变化的覆盖mRS5个等级的结局指标。生物学上最可能的NNTB是 2.2，NNTH是>100，这表明每100例病人经去骨瓣减压术治疗，大约47例(46.5)病人受益，少于1例病人受害。受益相对于有害的比例>45，表明受益远远超过受害的风险。

在本研究中基于专家的和不依赖专家的方法导出的NNTB所具有的一致性进一步支持了本研究所导出的NNTB的可靠性。算术法分析显示反映整个功能障碍变化的NNTB必定在1.7～2.4之间，这低于或等于两分法分析所导出的那些NNTB。 基于专家的方法所导出的NNTB为2.2，与算术法分析导出的NNTB的几何平均数(2.1)和自动随机重复获取数组方法导出的NNTB(2.0)具有很好的一致性。

去骨瓣减压术的疗效的分布情况与其他的急性卒中治疗方法的疗效分布情况形成鲜明的对照。去骨瓣减压术的疗效主要是使mRS在严重残障那几个等级间移动，而血管再通治疗的疗效主要是使mRS在轻中度残障那几个等级间移动[18]。而且，去骨瓣减压术的疗效较其他治疗的疗效在分布上更为集中。在做去骨瓣减压术之前患者的大块梗死已显现，这种情况使要取得较好的临床结局变得非常困难，同时也使获益限定在一个更窄小的范围内。对于大多数的其他治疗方法，即使在具有最大绝对疗效差异的截点处进行的两分法分析，也仅能抓住一半的从治疗中获益的病人，而对于去骨瓣减压术，于mRS=6和 mRS=5间进行的两分法分析，就可抓住 91%的从治疗中获益的病人(见表9)。正如预期的那样，当疗效只体现在一个很狭窄的mRS变化范围时，以去骨瓣减压术的主要获益处为中心进行的两点法分析，具有更大的统计学效力(更低的P值)。不过，去骨瓣减压术在整个功能障碍变化上的获益被两点法分析所低估，而它仅能从反映整个功能障碍变化的分析所产生的NNTB中体现出来。正如预期的那样，即使对于疗效极度集中的情况，在反映整个功能障碍变化的分析中所得的NNTB也低于两点法分析所得NNTB。在反映整个功能障碍变化的分析中所获得的去骨瓣减压术的净NNTB值，低于最具效力处的两点法分析所获得的NNTB值，进一步证明了用联合结局表导出的NNTB的正确性。

病人、病人家属、医生并不认为反映健康状态的mRS的所有变化都是理想的变化。有近一半的美国人认为卒中后虽然存活下来但具有极严重的残障，还不如死去。卒中专业的医生也认为mRS=5这种严重残障状态相对于病死几乎没有更多的价值[17]。因此，更受欢迎的是：去骨瓣减压术的获益不要包括从mRS=6到mRS=5这个变化。当这个变化从分析中去除掉时，仍然显示超过三分之一的病人从去骨瓣减压术中获益。不过，去骨瓣减压术要每治疗18例病人才有1例病人能达到生活自理(mRS ≤ 2，这常被认为是最好的疗效)。

本研究中所用的明显优于两分法的联合结局表这种处理有序等级资料的方法，在国内所报道的研究还未曾出现过，这对于国内学者运用联合结局表研究类似的有序等级资料提供了一种重要研究方法，值得国内学者借鉴。

本研究有一定的局限性。尽管三大试验之后，陆续发布了对60岁以上患者的试验研究结果，例如，2012年报道的一项研究显示：去骨瓣减压术对于年龄>60岁<80岁的患者，可明显降低其病死率和极重度残疾的发生率[19]；欧洲DESTINY-Ⅱ试验显示：60岁以上患者在发病48 h内行去骨瓣减压术，能够明显提高患者存活率及不伴极重度残障的存活率[20]；也有研究显示：70岁以上患者术后30 d内的病死率明显高于61～70岁组[21]，但本研究中病人的年龄均在60岁或 60岁以下。本研究的结果不能直接外推至60岁以上的病人[22]。去骨瓣减压术的疗效除与患者的年龄有关外，还与手术时机、手术方式、是否为优势半球梗死等因素有关[23-28]，因此，在运用本研究所导出的反映疗效的参数时，需考虑上述因素对疗效的影响。本研究把mRS仅减少1个等级就计算为病人获益，而没有给出在整个功能障碍变化范围内发生病情改善或恶化的具体情况，这也可能导致低估了去骨瓣减压术对整个功能障碍变化的影响。不依赖专家的分析仅独自导出NNTB，而不能导出NNTH。

国内的研究也显示，去骨瓣减压术对于恶性大脑中动脉梗死病人来说是非常有效的一种治疗方法[29-30]。联合结局表分析表明早期去骨瓣减压术使将近二分之一的病人能在治疗后1 a时获得更好的功能状态，而只要能使三分之一的病人获得更好的功能状态的治疗就被大家认为是很理想的治疗。本研究导出的反映早期去骨瓣减压术疗效大小的参数能为健康系统的政策制定者提供信息，也能为与病人或病人家属谈话的医生提供信息，使决策者在选择早期去骨瓣减压术治疗恶性大脑中动脉梗死时做出明智的选择。

致谢：

本研究在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校卒中中心主任Jeffrey Saver教授指导下完成，该中心的David Liebeskind、Neil Martin、Nestor Gonzalez、Paul Vespa等教授参与了联合结局表的填充，在此一并向他们表示衷心感谢。

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