拨云见日终有时：偏头痛与卒中最新研究进展

原文：YONGHUA ZHANG，AASHEETA PARIKH，SHUO QIAN. Migraine and stroke[J]. Stroke and Vascular Neurology，2017，2（3）：160-167.

近年来，已有研究表明偏头痛与卒中存在相关性，尤其是缺血性卒中与先兆性偏头痛。偏头痛患者可出现偏头痛性脑梗死，年轻女性较多。尽管有明确证据表明偏头痛与卒中相关，但其机制、卒中与先兆性偏头痛的相关性、治疗、如何预防等方面都尚不明确。而偏头痛与卒中共性的特征包括：①发病机制；②危险因素；③临床和影像学表现。因此，偏头痛与卒中关系的深入研究至关重要。

来自美国伊利诺伊西北医学院附属爱德华神经科学研究所的Yonghua ZHANG老师执笔的这篇综述，讨论了偏头痛与卒中相关的流行病学、发病机制、遗传学发现、神经影像学表现以及临床管理等方面的新进展，对二者之间的关系进行了深入阐述。

流行病学

偏头痛是神经系统疾病的常见病之一，发病率高达11%～15%。缺血性卒中约占卒中总数的80%，发生缺血性卒中的原因包括大动脉粥样硬化、小血管闭塞、栓塞、低灌注、其他原因等。以往研究表明，先兆性偏头痛与缺血性卒中存在相关性，尤其在年龄≤45岁的年轻女性。偏头痛患者发生的缺血性卒中可以归类为“与偏头痛共存的其他原因性脑梗死”，包括在先兆性偏头痛的发作期出现的脑梗死，或偏头痛先兆发作时出现的脑梗死。偏头痛性脑梗死多位于后循环，常见于年轻女性（图1）。

偏头痛性脑梗死诊断标准为：①偏头痛发作符合②+③；②既往有过典型先兆性偏头痛发作的患者，先兆持续60 min以上；③影像学证明存在与先兆相关的脑梗死灶；④不能被其他诊断所解释。

出血性卒中约占卒中总数的12%，已知的危险因素包括高血压、动脉瘤、吸烟等。此外，偏头痛作为脑出血的触发因素有待于进一步研究。台湾学者进行的一项基于人口学、年龄、性别匹配的大型随访研究发现，偏头痛患者发生出血性卒中的风险更高。一项2013年的Meta分析发现（共纳入出血性卒中1600例），相比对照组，偏头痛女性患者[危险比（risk ratio，RR）为1.55，95%可信区间（con fi dence interval，CI）1.16～2.07，P=0.003]以及45岁以下的偏头痛女性患者（RR1.57，95%CI1.10～2.24，P=0.012），其出血性卒中发病风险更高。尽管这些研究提示偏头痛与出血性卒中的联系，但两者的相关性及因果关系尚未明确，未来还需进一步研究出血性卒中风险与偏头痛类型、年龄、性别、出血性卒中类型的关系。

图1　典型偏头痛性脑梗死磁共振成像DWI影像

发病机制研究进展

偏头痛诱发卒中的发病机制尚不明确，目前的主要理论包括：皮层扩散抑制、炎症因子、内皮功能障碍、血管因素、遗传因素等。

皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）是区域性神经元或神经胶质细胞去极化并沿皮层向邻近区域传播，导致神经活动抑制的神经生理学现象，与偏头痛和脑缺血均有密切联系。皮层扩散性抑制与兴奋性氨基酸递质释放有关，并参与脑缺血损伤。

血管因素与偏头痛有关，可导致缺血性卒中。事实上，有人建议将偏头痛作为自发性椎动脉夹层的易感因素，还有人建议将全身性血管疾病作为偏头痛和缺血性卒中的易感因素。

尽管偏头痛引起缺血性卒中的机制尚不明确，内皮功能障碍仍被认为是参与因素之一。一项病例对照研究发现，女性先兆性偏头痛患者的外周血液内皮微粒（endothelial microparticles，EMPs）水平显著升高，内皮微粒水平升高与内皮功能受损有关。

此外，遗传因素在偏头痛和缺血性卒中中发挥重要的作用。对犹太人的研究发现，偏头痛儿童患者凝血因子Ⅷ活性显著增高。因此本文作者建议，偏头痛患者应进行血液高凝状态筛查。

心脏卵圆孔未闭与偏头痛的关系尚不明确，卵圆孔未闭导致偏头痛的机制可能为反常性栓塞，即静脉系统的微栓子等物质绕过肺循环，通过未闭的卵圆孔到达颅内，进而引起亚临床脑缺血灶。卵圆孔封堵术治疗偏头痛的三项随机对照试验——STARFlex介入治疗偏头痛研究（Migraine Intervention With STARFlex Technology，MIST）、评估PFO封堵术对合并偏头痛和PFO患者头痛发生率作用的前瞻性随机对照研究（Prospective，Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects With Migraine and PFO Using the AMPLATZER PFO Occluder to Medical Management，PREMIUM）、先兆偏头痛患者经皮卵圆孔封堵术研究（the PFO Repair In Migraine with Aura，PRIMA）得出结论，手术并不能减少患者偏头痛每月的发作天数，因此指南中尚未推荐卵圆孔封堵术作为偏头痛的治疗方法。尽管如此，但对于频繁发作的先兆和顽固性偏头痛，在对患者仔细评估后，卵圆孔封堵术仍可作为治疗方案的选择之一。

遗传学发现

近年来，遗传性因素在偏头痛发病过程中的作用已成为一个研究热点。有些遗传疾病的临床表现也有偏头痛，可引起血管损害，导致缺血性卒中的风险增加。虽然这些与遗传相关的卒中疾病是罕见的，但了解他们的临床表现和诊断至关重要，如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），是第一个已知的基因相关性卒中，其基因位点为NOTCH3，临床特点为：89.9%的患者有先兆性偏头痛发作的经历、卒中发生在后循环、伴有认知障碍、发病年龄年轻（中位数为48岁）。其他基因相关的卒中疾病包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）（基因位点为HTRA1）、脑白质营养不良相关视网膜病变（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）（基因位点为TREX1）、伴小动脉视网膜病和白质脑病的遗传性轻偏瘫（hereditary infantile hemiparesis with arteriolar retinopathy and leukoencephalopathy，HIHRATL）（基因位点为COL4A1）、伴高乳酸血症和卒中样发作的线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes，MELAS）（基因位点为MT-TL1）等。这些证据提示偏头痛与血管性疾病有共同的遗传学基础，随着遗传学研究的进展，基因组筛查和对特殊疾病的了解，都可以应用于患者的个体化预防和治疗，并有望开启精准医学时代。

神经影像学表现

偏头痛患者影像学上常存在脑白质高信号、亚临床脑梗死灶（图2）。脑白质高信号表现为头磁共振成像T2加权成像及液体衰减反转恢复序列（ fl uid attenuated inversion recovery，FLAIR）上呈高信号病变，其特点为多发的小病灶，多位于深部脑白质及脑室旁。有研究发现，偏头痛与脑白质病变、亚临床脑梗死、脑灰白质体积变化相关，特别是先兆性偏头痛、慢性长期偏头痛、频繁发作的偏头痛，两者的相关性更强。偏头痛患者存在脑白质病变的临床意义尚不明确，有学者认为白质病变由缺血导致，并进一步促进偏头痛，加重脑损伤。

哥本哈根一项研究发现，与无先兆偏头痛相比，先兆偏头痛患者发生脑白质病变和亚临床脑梗死的风险更大，且脑白质病变分级与偏头痛发作程度有一定关联。两项Meta分析发现偏头痛患者脑白质病变的患病率是正常人的4倍。另有研究报道，伴有脑白质病变的先兆偏头痛患者，其静息脑血流量减少；伴有脑白质病变的偏头痛患者，血清中非对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）水平高于无脑白质病变的偏头痛患者，而伴有皮质受损的偏头痛患者，血清中对称二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA）水平高于无皮质受损的偏头痛患者。由此可见，偏头痛与脑白质病变相关，可能是一些神经代谢物引起静息脑血流量减少所致。虽然偏头痛患者中脑白质发生率高的机制尚未完全明了，但它们仍然值得更多的关注和研究。

图2　慢性偏头痛患者磁共振成像FLAIR序列成像

临床管理

偏头痛治疗方案的选择需要根据患者的年龄、性别、危险因素、用药史等因素综合考虑评估。与安慰剂相比，常用降压药物，包括β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI），在减少偏头痛发作频率、严重程度及残疾程度方面效果较好。另有案例报道，他汀药物或他汀联合维生素D对预防偏头痛发作有一定疗效。虽然目前尚无关于偏头痛患者缺血性卒中的初级预防推荐指南，但从临床角度出发，选择能同时减少偏头痛发作和降低血管危险风险的药物是合适的。针对偏头痛患者的治疗，明确和改善这一群体的血管危险因素如高血压、吸烟、口服避孕药和生活方式，显得至关重要。

此外，由于人类基因型和表型的多样性，随着遗传学的研究进展，基因组测序成本降低，最终可以实现基于种族、年龄、性别来制定个体化治疗方案，进而调整药物剂量、类型或联合用药方式，为患者提供更好的个体化治疗方案。

总结

偏头痛与卒中发生风险增加有关。未来需进一步研究积极预防偏头痛可否减少脑白质损害、降低脑卒中发生风险，以及这种预防的临床价值。尽管偏头痛患者发生卒中的病因及机制尚未明确，但是：拨云见日终有时，未来的研究一定会给我们带来更大的惊喜！