青年卒中患者头痛与脑小血管病影像学特征的关系研究

张英爽，鲁明，陈璐，孙阿萍，刘向一，黄骁，王奥楠，杨俪鹏，申珅，赵嘉玲，樊东升

青年卒中是指45岁以下成年发生的卒中，约占全部卒中的5%～15%[1]。1996年至2000年，国内18个省市自治区，36家医院的调查显示，住院卒中患者中青年卒中患者占9.77%[2]。青年卒中的病因谱和症状谱与老年患者相比更加复杂。头痛与偏头痛是遗传性脑小血管病的最常见症状之一，在伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）中高达75%的患者出现偏头痛症状[3]。在头痛和偏头痛患者的偶然头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查中，也发现其与幕下微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、无症状腔隙性脑梗死（asymptomatic lacunar infarcts，ALAs）、脑白质病变（white matter lesions，WMLs）等脑小血管病（small vessel disease，SVD）相关[4-5]。SVD包括WMLs、ALAs、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVS）、CMBs等[6]。SVD具有强增龄效应，在老年脑中常见，但在健康青年脑中不常出现[7-8]。在非遗传性青年卒中患者中SVD的发生率如何？头痛发生率如何？二者是否相关？我们回顾性研究了首次缺血性卒中住院青年患者的病因谱和症状谱，报告如下。

1　研究方法

1.1研究对象 连续性回顾性分析北京大学第三医院神经科2006年1月-2015年12月期间因首次急性缺血性卒中入院的青年患者。入组标准：①缺血性卒中，符合2014年中国缺血性卒中指南诊断标准[9]；②发病年龄18～45岁；③首次出现神经系统症状，且临床症状体征与头颅MRI新发病灶相符；④发病7 d内。排除标准：①因肿瘤、头外伤导致的缺血性卒中；②CADASIL量表评分≥15分；③伴发自身免疫性疾病患者；④有意识障碍的患者。

所有患者均经过头颅MRI检查证实。对患者年龄、性别、急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，病灶部位、责任血管等资料进行回顾。以卒中时是否有头痛分为2组。

1.2研究相关定义 所有患者经过3.0T或者1.5T核磁检查（Siemens Sonata，Erlangen，Germany）。

无症状腔隙性脑梗死

在MRI T2加权成像上呈高信号，T1加权成像上呈低信号，液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上有高信号边缘，且边缘清晰，病灶＜20 mm，定义为ALAs。本次急性缺血性卒中的症状体征与ALAs不相符。ALAs评分：0分：无ALAs；1分：有ALAs。

脑白质病变

脑白质病变评分参照Fazekas评分法（0～6分）：①深部白质评分标准：0分：深部白质无异常信号；1分：深部白质散在点状异常信号；2分：开始融合的白质病灶；3分：大片状融合的白质病灶。②脑室周围白质评分标准：0分：无异常信号；1分：围绕侧脑室前、后脚的帽状或薄线样异常信号；2分：围绕侧脑室白质的斑点状、环状异常信号；3分：脑室周围不规则异常信号延伸至深部白质区。总WMLs的评分为深部白质评分与脑室周围白质评分的总和[10]。本研究中以二分法评价WMLs的轻重程度（轻度：Fazekas评分0～2分，重度：Fazekas评分3～6分）。

血管周围间隙扩大

EPVS为头颅MRI所有序列[T1WI、T2WI、FLAIR和弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）]上与脑脊液信号相同的类圆形或者线形信号，同时在连续两个层面上出现并符合血管走行分布。EPVS常分布于3个特征性部位：基底节区/半卵圆中心和脑干，每个部位按左侧或者右侧病变重的一次计数。按EPVS数目进行评分：0分：无EPVs；1分：≤10个；2分：10～20个；3分：21～40个；4分：≥40个[11]。总EPVS评分按上述3个部位中分数最高者记为EPVS总评分。本研究中以二分法评价EPVS的轻重程度（轻度：EPVS总分0～1；重度：EPVS总分2～4分）。

缺血性SVD总负荷

以数字显示缺血性SVD总负荷，3种不同的SVD影像学征象[ALAs评分1，和（或）WMLs的Fazekas评分≥3，和（或）总EVPS评分≥2]是否出现及并存按数字分级：0分：无任何一种SVD征象出现；1分：任何一种SVD征象出现；2分：任何两种SVD征象出现；3分：3种SVD征象并存。

卒中相关头痛

依据国际头痛协会（International Headache Society，HIS）的定义，卒中相关头痛是在缺血性卒中（相关症状体征或者影像学证据支持）出现的同时或者时间联系紧密的时间段中出现的头痛症状，并且持续超过24 h[12]。

1.3统计学方法 应用SSPS 23.0软件包进行数据处理。正态分布的计量资料采用表示，计数资料采用百分数表示。计数资料使用四个表卡方，列联表卡方或者Fisher’s精确检验，计量资料使用独立样本t检验或者方差分析。P＜0.05为差异有显著性。

2　结果

2.1一般资料 研究期间在北京大学第三医院神经科住院患者中，18岁～45岁首次缺血性卒中住院的青年患者共443例，其中317例缺血性卒中，其中200例所需临床资料完整入组本研究，平均年龄（38.46±6.40）岁，其中男性173例，女性27例。

2.2SVD发生率 200例患者中，男性明显高发（男∶女=6.41∶1）。ALAs发生率32.5%（65/200），中重度WMLs发生率25.5%（51/200），中重度EPVS发生率30.5%（61/200）。

SVD负荷：无SVD者占38.0%（76/200），有一种SVD者占39.0%（78/200），有两种SVD者占19.5%（39/200），三种SVD并存者占3.55%（7/200）。

2.3青年卒中头痛组与无头痛组SVD发生率比较200例患者中，头痛组22例，占11%，男性16例；无头痛组178例，男性157例。头痛组较无头痛组发病年龄小，但差异无统计学意义。两组间性别差异无统计学意义。

ALAs在头痛组中发生率低于无头痛组（分别为13.6%和34.8%），差异有统计学意义（P=0.045）；重度EPVS（EPVS评分2～4）的发生率在头痛组中低于无头痛组（分别为13.6%和33.1%），差异有统计学意义（P=0.021）。WMLs严重程度在两组间差异无统计学意义。总体SVD负荷在两组间差异无统计学意义（表1）

2.4青年缺血性卒中头痛的相关因素分析 头痛组与无头痛组比较，幕下病灶的发生率较高，责任血管为后循环者较高，差异均有统计学意义。

TOAST分型中，头痛组与无头痛组比较，病因不明者发生率较高，大动脉粥样硬化性脑梗死的发生率较低，差异有统计学意义。因为TOAST分型的5型中有些分型的病例数太少，按大动脉粥样硬化性和非大动脉粥样硬化性（包括：小动脉病变，心源性栓塞，其他已知病因和病因不明）分为两组，头痛组大动脉粥样硬化性卒中低于无头痛组（分别为36.4%和73.6%），差异有统计学意义（表2）。

表1　头痛组与无头痛组SVD发生率比较

表2　头痛组与无头痛组相关因素比较

另外，头痛组中有2例患者既往有偏头痛病史，另外20例为卒中后新发头痛。无头痛组中有1例患者既往有偏头痛病史。

3　讨论

本研究对连续入组的200例首次缺血性卒中入院的青年患者，进行头颅MRI缺血性SVD征象的评估，对症状谱中头痛的发生进行相关因素比较。

SVD是有强烈增龄效应的影像学改变，在老年脑中常见，SVD在青年脑中的发生率报告很少[7-8]。J.Putaala等[13]在655例15～49岁卒中人群中报告ALAs 13.1%，WMLs 7.6%。本研究结果显示，在18～45岁青年缺血性卒中患者中SVD伴发率很高，其中ALAs 32.5%，WMLs 25.5%（Fazekas评分3分以上），EPVS 30.5%（EPVS评分2分以上）。Putaala等数据明显低于本研究，分析原因可能为：①MRI检查的场强不同：Putaala的研究核磁检查为1.0/1.5T，而我们的研究核磁检查为1.5/3.0T；需要说明的是目前成为研究热点的高场强磁共振（＞7T）在脑小血管病特别是WML和脑微出血的影像学诊断上较普通磁共振1.5T并没有明显优势[14]。②WMLs的评估方法不同：本研究WMLs评分采用Fazeka评分法，J.Putaala的研究中采用自己的评估方法评估WMLs。

卒中相关头痛根据头痛的发生时间分为3组：前哨性头痛（头痛发生在卒中之前），卒中时头痛（发病时出现头痛）和迟发性头痛（卒中后发生的头痛）。由于多数研究并未明确进行区分，文献报告的卒中相关头痛发生率从7%～65%不等[15-16]。

本研究显示卒中时头痛的发生率为11%，卒中时头痛与SVD无关，并且头痛组ALAs和EPVS发生率低于无头痛组。那么卒中时头痛与什么相关呢？

先前有研究显示既往偏头痛病、女性、小脑梗死和右侧半球梗死是卒中时头痛的独立危险因素[17]。另外有研究显示后循环梗死患者头痛发生率高于前循环梗死[16，18]。本研究中也发现女性患者中年轻患者头痛发生率较高，但差异无统计学意义。本研究显示卒中时头痛与病灶部位和责任血管有关，具体表现为幕下病灶和后循环梗死患者更容易出现头痛。其机制尚不清楚，可能与颅内痛敏结构的分布有关，颅内组织只有静脉窦及其回流静脉、颅底脑膜以及脑底动脉对疼痛敏感。一方面，由于痛觉神经纤维分布的不同，颅底脑膜和小脑幕对痛觉更为敏感；另一方面，颅内的血管中小脑上动脉、小脑后下动脉近端、基底动脉和椎动脉对痛觉敏感性高于其他动脉[19-20]。

卒中的病因是头痛的决定因素。当脑血管病的病因涉及动脉壁病变（比如动脉夹层撕裂等）时，头痛是突出症状。另外，大动脉粥样硬化和心源性栓塞患者头痛发生率高，腔隙性梗死头痛发生率低[16，21]。与上述结果不同的是，本研究中，头痛组大动脉粥样硬化性脑梗死明显少于无头痛组，分析原因可能是本组患者为青年卒中，可能在动脉粥样硬化负荷轻的情况下，由于血管弹性好，缺血发生时血管扩张，触发三叉血管系统所致[22]。

本研究为回顾性研究，对头痛症状的记录可能存在偏移，也没有进行头痛的分类和头痛程度的测量。之后的研究中会针对性地进行前瞻性数据分析，对青年卒中与头痛的关系及其机制进行更深入的分析。

[1]CABRAL N F，FREIRE A T，CONFORTO A B，et al. Increase of stroke incidence in young adults in a middle-income country：A 10-year population-based study[J]. Stroke，2017，48（11）：2925-2930.

[2]张微微，张茁，毕齐. 青年脑卒中2359例全国型多中心发病相关因素调查[J]. 中国临床康复，2003，7（19）：2694-2695.

[3]ADIB-SAMII P，BRICE G，MARTIN R J，et al.Clinical spectrum of CADASIL and the effect of cardiovascular risk factors on phenotype study in 200 consecutively recruited individuals[J]. Stroke，2010，41（4）：630-634.

[4]VERNOOIJ M W，IKRAM M A，TANGHE H L，et al. Incidental fi ndings on brain MRI in the general population[J]. N Engl J Med，2007，357（18）：1821-1828.

[5]KRUIT M C，VAN BUCHEM M A，LAUNER L J，et al. Migraine is associated with an increased risk of deep white matter lesions，subclinical posterior circulation infarcts and brain iron accumulation：the population-based MRI CAMERA study[J].Cephalalgia，2010，30（2）：129-136.

[6]HUIJTS M，DUITS A，VAN OOSTENBRUGGE R J，et al. Accumulation of MRI markers of cerebral small vessel disease is associated with decreased cognitive function. A study in fi rst-ever lacunar stroke and hypertensive patients[J/OL]. Front Aging Neurosci，2013，5：1-7. https：//doi.org/10.3389/fnagi.2013.00072.

[7]KWON H M，LYNN M J，TURAN T N，et al.Frequency，risk factors，and impact of coexistent small vessel disease in the SAMMPRIS trial[J/OL].Stroke，2015，46（suppl 1）：ATMP35. http：//stroke.ahajournals.org/content/46/Suppl_1/ATMP35/tabarticle-info.

[8]WAHLUND L O，BARKHOF F，FAZEKAS F，et al. A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J]. Stroke，2001，32（6）：1318-1322.

[9]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[10]YANG Q，YANG Y，LI C. Quantitative assessment and correlation analysis of cerebral microbleed distribution and leukoaraiosis in stroke outpatients[J].Neurol Res，2015，37（5）：403-409.

[11]CHARIDIMOU A，MEEGAHAGE R，FOX Z，et al. Enlarged perivascular spaces as a marker of underlying arteriopathy in intracerebral haemorrhage：a multicentre MRI cohort study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（6）：624-629.

[12]Headache Classi fi cation Subcommittee of the International Headache Society. The International classi fi cation of headache disorders，3rd edition（beta version）[J]. Cephalalgia，2013，33（9）：629-808.

[13]PUTAALA J，HAAPANIEMI E，KURKINEN M，et al. Silent brain infarcts，leukoaraiosis，and longterm prognosis in young ischemic stroke patients[J].Neurology，2011，76（20）：1742-1749.

[14]THEYSOHN J M，KRAFT O，MADERWALD S，et a1. 7 tesla MRI of microbleeds and white matter lesions as seen in vascular dementia[J]. J Magn Reson Imaging，2011，33（4）：782-791.

[15]CHEN P K，CHIU P Y，TSAI I J，et al. Onset headache predicts good outcome in patients with fi rstever ischemic stroke[J]. Stroke，2013，44（7）：1852-1858.

[16]TENTSCHERT S，WIMMER R，GREISENEGGER S，et al. Headache at stroke onset in 2196 patients with ischemic stroke or transient ischemic attack[J/OL]. Stroke，2005，36（2）：e1-e3. https：//doi.org/10.1161/01.STR.0000151360.03567.2b.

[17]GODDEAU R P，ALHAZZANI A. Headache in stroke：A review[J]. Headache，2013，53（6）：1019-1022.

[18]LIBMAN R B，KWIATKOWSKI T G，HANSEN M D，et al. Differences between anterior and posterior circulation stroke in TOAST[J]. Cerebrovasc Dis，2001，11（4）：311-316.

[19]SEIFERT C L，SCHONBACH E M，MAGON S，et al. Headache in acute ischaemic stroke：a lesion mapping study[J]. Brain，2016，139（PT1）：217-226.

[20]AGHANGAR A A，BAZOYAR B，MORTAZAVI R，et al. Prevalence of headache at the initial stage of stroke and its relation with site of vascular involvement：A clinical study[J]. Caspian J Intern Med，2015，6（3）：156-160.

[21]VAN OS H J，MULDER I A，VAN DER SCHAAF I C，et al. Role of atherosclerosis，clot extent，and penumbra volume in headache during ischemic stroke[J]. Neurology，2016，87（11）：1124-1130.

[22]JAMIESON D G，CHENG N T，SKLIUT M.Headache and Acute Stroke[J]. Curr Pain Headache Rep，2014，18（9）：444.