口腔颌面部间隙感染的管理(一)——经验用药策略

赵小珩　郭威孝　张浚睿　王晓娟　陆斌　曹强　李云鹏　牛强　林瑶　孔亮

口腔颌面部间隙感染是颌面部潜在筋膜间隙的感染，它是口腔颌面部的常见病。由于口腔颌面部的解剖特点，该疾病进展迅速，严重威胁患者身体健康。当细菌沿着组织间隙、血管等扩散，可能会引起败血症、脓毒症、海绵窦血栓性静脉炎、脑脓肿、纵隔炎等严重并发症，危及患者生命[1]。应用抗生素抗感染是治疗间隙感染的重要手段之一,在炎症的早期合理有效选用抗生素，可有效控制炎症，防止扩散。依据致病菌培养及其药物敏感性试验来指导用药是理想的结果，但细菌培养耗时长、鉴定结果明显滞后于治疗进程，检测技术及精确性有限，这导致“经验性用药”仍是感染治疗初期首选方法。为更恰当地选用抗生素，提高经验用药准确性，本研究对2016-01～2016-12第四军医大学口腔医院颌面外科收治的93例颌面部间隙感染病例进行了回顾性分析。探讨该疾病的致病菌分布和细菌培养、药物敏感情况，期望能对间隙感染的抗生素临床经验用药给予总结和指导。

1　资料与方法

1.1　一般资料

2016-01～2016-12第四军医大学口腔医院颌面外科收治口腔颌面部间隙感染患者共计93 例。其中男性48 例，女性45 例。年龄分布10～73 岁[平均年龄(47.64±17.47) 岁]。所选患者均符合卫生部制定的《医院感染诊断标准》。

1.2　方法

93 例患者术中所取的脓液标本均严格按照无菌操作获取、置于培养试管中、送医院细菌培养室进行培养，细菌鉴定和药敏试验按《全国临床检验操作规程》相应要求执行。经分离培养获得单个菌落，采用细菌微量生化反应管(赛默飞世尔科技有限公司，美国)进行细菌鉴定；采用药敏分析系统(赛默飞世尔科技有限公司，美国)对细菌进行种属鉴定；采用纸片扩散法进行药敏实验测定，药敏实验所用抗生素包括：头孢唑林、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡肟、青霉素、美罗培南、亚胺培南、复方新诺明、克林霉素、红霉素。

分析所有患者住院期间医嘱信息、治疗过程，观察患者的治疗方法及治疗效果。然后采用SPSS 19.0统计分析软件对数据进行单因素分析。

2　结　果

2.1　致病菌种类的分布

所有93 例患者术中所取脓液标本均进行细菌培养鉴定。检出细菌者共66 例，细菌检出率为70.97%，检出细菌71 株。革兰氏阳性需氧菌(Gram-positive, G+/需)有45 株，占细菌总数的63.38%；革兰氏阴性需氧菌(G-/需)有15 株，占细菌总数的21.13%；革兰氏阳性厌氧菌(G+/厌)有6 株，占检出细菌总数的8.45%(表 1)。

2.2　经验选用抗生素的情况

我院收治间隙感染患者主要选用头孢菌素类抗生素，选用抗生素所占比例如表 2。

2.3　细菌的药敏试验结果及抗生素敏感率(SEN)

表 1　病原菌分布(%)

表 2　致病菌的抗生素敏感率(%)

结果显示，细菌药物敏感度极高(SEN≥95%)的抗生素有头孢呋辛、头孢哌酮、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南；敏感度较高(90%≤SEN<95%)的有头孢唑林、头孢曲松； 敏感度较低(SEN<90%)的有青霉素、复方新诺明、克林霉素、红霉素(表 3)。

3　口腔颌面部间隙感染的用药策略

应用抗生素是间隙感染治疗的常规方法，通常于术中采集患者感染组织中的脓液，送检验部门进行细菌培养和药敏试验，但是细菌培养往往需要3～7 d方能得出结论，远远滞后于临床用药进程，细菌培养、分离鉴定致病菌有一定的失败率。因此，当前及今后相当长一段时间内， 经验用药仍将是间隙感染治疗中抗菌药物使用的主要方式。

表 3　抗生素经验用药种类及所占比例

3.1　间隙感染的致病菌

颌面部间隙感染通常由多种致病菌引起，统计显示由需氧菌与厌氧菌共同引起的混合性感染高达60%[1-2]。这些致病菌通常是口腔内的正常菌群，正常情况下与宿主间保持着动态平衡，当细菌的组成、数量等发生变化时，机体就出现感染。本研究中，我院收治的间隙感染致病菌以G+需氧菌为主，其中链球菌最多，葡萄球菌检出较少。G-需氧菌也检出了较多的菌株，近年G-在间隙感染中的致病作用愈加显著，多有报道[3]。检出厌氧菌的结果不多，厌氧菌的培养条件比较苛刻，导致检出率远低于实际感染率[4]。

3.2　头孢类抗生素的类型及适用条件

正确合理的选用抗生素对于间隙感染的治疗具有重要意义。头孢菌素因其抗菌谱广、对人体毒性低、过敏反应较青霉素类低、对各类细菌产生的β-内酰胺酶较为稳定的特点，是抗菌首选经验用药[5]。

根据抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，头孢菌素目前分为四代，均表现出良好的抗菌活性。本研究脓液培养检出细菌的药敏试验结果显示，我科临床常用的头孢唑林、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢曲松等均表现出较高的药物敏感率，其抗菌特点如表 4。

由表 4可知，对于G+的抗菌活性，头孢唑林>头孢呋辛>头孢哌酮；对于G-的抗菌活性，头孢哌酮>头孢呋辛>头孢唑林。因此，在间隙感染治疗初期，在致病菌的检测滞后于治疗进程、尚未确定致病菌种属时，首先采用头孢呋辛这一对革兰氏阳性菌与阴性菌均有较强活性，抗菌谱广泛的药物，是较好的选择。

头孢呋辛的药物半衰期为1.1～1.4 h， 在体内广泛分布于各组织、体液中， 24 h内药物绝大多数以原型从肾脏排出，不良反应轻而短暂，是第二代头孢菌素中抗菌作用较突出的品种，也是临床初期应用中比较理想的抗生素[6]。

表 4　抗菌药物的类型及特点

头孢哌酮最为显著的优点是对铜绿假单胞菌的活性优于其他头孢菌素，对G-菌的活性也优于第一、二代头孢菌素[7]，所以较为适用于第一、二代头孢菌素治疗效果较差，且根据患者临床体征，倾向于确定为G-感染的患者，以及头孢呋辛升阶梯治疗时采用。

头孢曲松因其不良反应较少见，具有良好的安全、低毒性，是用于儿童及孕妇患者的首选抗生素。

3.3　抗厌氧菌抗生素的选用

厌氧菌是间隙感染重要的致病菌[8]，头孢菌素类抗生素对厌氧菌也有一定的作用，但并不能覆盖所有的厌氧菌，需联合应用抗厌氧菌药物[9]。硝基咪唑类抗生素具有强大的抗厌氧菌活性，是临床首选的抗厌氧菌药物。

甲硝唑、替硝唑、奥硝唑是常用于临床的第一、二、三代硝基咪唑类药物。三者之中，奥硝唑的抗感染优势更为明显。奥硝唑药效持续时间长，可减少患者服药次数，方便使用；奥硝唑的抗厌氧菌最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均显著小于甲硝唑和替硝唑，疗效优于甲硝唑和替硝唑；致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑；不良反应轻微，局部用药疗效也好于甲硝唑和替硝唑[10]。

本研究中选用的抗厌氧菌药物主要为奥硝唑，均与头孢类抗生素联合使用，效果良好，未见明显不良反应。这说明奥硝唑是比较理想的抗厌氧菌药物[11]，比较适合一般情况下采用。

3.4　重症间隙感染的抗菌药选择策略

对于涉及的颌面部间隙较多，病情较重，迁延不愈且患者常伴发有基础疾病的重症间隙感染患者，应进行术前筛查，以确定是否发生了多发性脓肿或全身感染[12]。降钙素原(PCT)可作为对可疑重症患者进行脓毒症早期诊断的指标[12-14]。PCT的优点在于不在局部炎症和轻微感染中合成，只在全身细菌性感染或脓毒症的充分炎性刺激下产生，是比CRP、IL-6、白细胞计数等更好的早期诊断、治疗监控和预后评估工具。

重症间隙感染必须尽早开始“起始充分治疗”，有严重脓毒症症状者，或有很高危险可能性者，抗生素起始治疗不能延误。一旦明确诊断脓毒症/脓毒性休克(PCT≥2 ng/ml时，脓毒症可能性超过90%； 10～100 ng/ml时可确定为重度脓毒症、脓毒性休克)[14]，应于1 h内开始有效的抗生素静脉滴注治疗[12]。脓毒症初始抗生素必须足够广谱，使用一种或几种广谱抗生素，尽量覆盖所有可能的病原体(细菌、真菌)，抗生素选择不当则患者的存活几率明显降低。

为实现有效的广谱覆盖，必要时应采用多药联用。例如多重耐药病原菌，如假单胞菌属等存在感染风险的危重患者可额外添加抗G-菌抗生素，以确保至少一种药物是有效的。存在MRSA感染的风险时，可加入万古霉素或其他抗MRSA菌的抗生素[12]。需要强调的是起始充分治疗目的是覆盖的病原谱足够，但需要避免过度用药，达到药代谢动力学/药效动力学(PK/PD)参数即可。

广谱抗生素应用48～72 h后须对治疗进行再评价，评价可依据患者当时各项检查结果，如白细胞计数、C反应蛋白(CRP)，红细胞沉降率(ESR)，降钙素原(PCT)，内毒素鲎试验，以及患者年龄、基本生命体征等因素综合判定。一旦确定有明确病原学依据，如通过内毒素鲎试验判断致病菌为G-，应将经验性抗生素转为窄谱抗生素，即降阶梯治疗。碳青霉烯类在重症感染降阶梯治疗中有着重要地位，使用率最高。我科常用的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南与美罗培南。亚胺培南的初始抗菌活性(即加入抗生素1 h后，初始细菌浓度下降的程度)明显高于美罗培南[16]，即亚胺培南的最初杀菌速度明显比美罗培南快，因此亚胺培南相比更为适合起始充分治疗。鉴于颌面部间隙感染中厌氧菌致病菌比例较高，因此救治较为危重的患者时，考虑到硝基咪唑类强大的抗厌氧菌活性，也会选择亚胺培南与奥硝唑联用。

抗生素治疗方案一般应尽量短疗程，避免长时间使用抗生素，以防止加重耐药性。检测降钙素原的水平，可用于缩短脓毒血症患者使用抗生素的疗程[13]。经手术成功去除感染灶的患者，经过3～5 d的抗生素治疗后用PCT进行评估，如果PCT水平较初始值下降90%以上，建议停止抗生素治疗[14]。

3.5　补充血浆蛋白可提升抗生素效能

颌面部间隙感染患者因开口受限、影响进食，加之切开引流致体液流失，以及高热的消耗，往往可导致低蛋白血症。低蛋白血症可造成患者抵抗力降低，不利于炎症的控制和伤口的愈合，也会对β-内酰胺类抗生素等时间依赖性抗菌药物的疗效产生显著负面影响，致使游离药物浓度增加，药物半衰期缩短，更容易产生不良反应[15]。因此，在重症间隙感染患者用药时，必须对重症间隙感染患者是否存在低蛋白血症尽早诊断，积极补充血浆白蛋白，以排除不良影响，提高抗菌治疗效果。

3.6　间隙感染中抗生素使用建议

前已述及，口腔颌面部间隙感染中，需氧菌和厌氧菌引起的混合性感染可达60%以上[1]。因此上述临床病例中头孢菌素类和硝基咪唑类抗生素的二联使用率较高，尤其对于致病菌未明的严重感染，单一抗菌药物往往难以有效控制，依据临床经验联合用药，扩大抗菌谱，待确诊后再做调整，这已是临床工作中的常规做法。考虑到颌面部间隙感染所涉及菌群的特点，结合我科长期治疗经验，我们对间隙感染治疗的抗生素使用建议见表 5。

表 5　间隙感染抗菌药物的优化选择

综上所述，根据我院颌面外科多年经验，在颌面部间隙感染治疗中，对于非重症感染，“头孢呋辛+奥硝唑”是较为理想的初期抗菌用药，初期可根据感染来源和临床表现推断可能的病原菌，尽早开始抗菌素的经验治疗[8]。待感染得到有效控制后，根据微生物检查以及药敏结果选用更有针对性的窄谱抗生素。对于重症感染患者，应早期应用“亚胺培南”或“亚胺培南+奥硝唑”覆盖尽可能所有的致病菌，对于其他耐药或不典型病原体感染风险的患者，应加入特定病原体的抗生素进行广覆盖，待有明确病原学依据，临床症状好转，可结合阶段性治疗结果降阶梯用药。

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