自发性脑出血患者血清降钙素原、淀粉样蛋白A及和肽素动态检测

赵燕民，洪　丽，王　献，赵莘瑜，李　珂，魏瑞花

1)安阳地区医院神经内三科 河南安阳 450000　2)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052

自发性脑出血是临床上比较常见的脑血管疾病之一，占急性脑卒中的9%～27%，具有较高的致残性及死亡率(其发病后1个月的死亡率高达40.4%)，往往给社会和患者家庭带来相当沉重的负担[1-2]。脑出血的治疗包括外科手术治疗和内科保守治疗，但迄今为止，在自发性脑出血预后的改善方面(如降低死亡率、减轻致残率及致残程度)，仍无确实可靠的证据证明任何一种治疗方法切实有效[3]。目前判断自发性脑出血早期病情严重程度的指标相对复杂、可操作性差，不能为病情的早期判断、治疗方案的合适选择、预后的客观判断提供有效的依据。高血压动脉粥样硬化是脑出血发生的主要因素，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性的病变，且在脑出血后的继发性损伤中炎症发挥着重要作用，炎症指标与脑出血的发生、进展及预后密切相关。作者通过分析不同程度病情的自发性脑出血患者血清中炎症指标降钙素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉样蛋白A (serum amyloid A，SAA)、和肽素(copeptin，CPP)的动态变化，探讨三者与自发性脑出血患者临床预后的关系，为患者治疗手段的选择、预后的判断以及并发症的控制提供理论依据。

1　对象与方法

1.1研究对象以2012年1月至2016年8月河南省安阳地区医院神经内科收治的发病时间在24 h内的自发性脑出血患者为研究对象，入选标准符合《自发性脑出血诊疗指南：美国心脏协会/美国卒中协会的健康职业者指南》[4-5]，同时将癌症及严重心、肝、肾功能不全者逐一排除，最终共有127例患者入选。127例中男性81例，女性46例，年龄27～85(53.2±10.7)岁；幕上病变79例，幕下病变48例，均经脑CT或MRI影像学检查证实。患者入院时按照Hemphill脑出血评分标准[6]分为：轻型(<2分)49例、中型(2分)48例、重型(≥3分)30例，同时记录患者入院时的NIHSS评分。

1.2检测项目及方法分别于发病后第2天、第3天、1周、2周、3周的清晨采集空腹肘静脉血5 mL。离心，分离血清，当日采用罗氏全自动电发光分析仪Cobas E411 检测血清PCT水平，使用日立7600全自动生化分析仪采用免疫透射比浊法测定SAA、血清CPP水平。

1.3治疗方法和预后效果评价所有患者入院后立即给予200 g/L甘露醇(山东华信制药集团股份有限公司，国药准字H37023865，根据出血量大小、血肿周边水肿情况、肾功能调整应用剂量)及甘油果糖(华仁药业日照有限公司，国药准字H20044418，250 mL/瓶，每瓶含甘油25 g、果糖12.5 g，根据出血量大小、血肿周边水肿情况调整应用剂量)等脱水、降颅压，奥拉西坦针(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20060070，1 g/支，2～4支/d，加250 mL生理盐水静脉滴注)营养保护脑细胞，依达拉奉针(博大制药，国药准字H20070051，15 mg/支，2支/d，加100 mL生理盐水静脉滴注)抗自由基等治疗，需手术的患者在基础治疗的基础上给予开颅清除血肿、脑室引流、微创清除血肿等手术治疗，其中接受手术治疗的患者共有31例。治疗3周后对所有患者再次进行NIHSS评分，评分下降为预后良好；评分不变、上升或死亡为预后不良；入选本研究的127例患者中预后良好者70例，预后不良者57例(其中死亡患者8例)；合并肺部等感染患者39例(预后良好者17例，预后不良者22例)，未合并感染者88例(预后良好者53例，预后不良者35例)。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0处理数据。应用重复测量数据的方差分析比较不同疾病严重程度、发病时间的自发性脑出血患者血清PCT、SAA、CPP表达水平的差异，两两比较采用LSD-t法。因“是否感染”是分析血清PCT、SAA、CPP 表达水平与自发性脑出血患者预后的关联时的混杂因素，故按“是否感染”分层，采用两独立样本t检验比较预后良好组、预后不良组患者以上3种检测指标的差异，检验水准α=0.05。

2　结果

2.1不同病情自发性脑出血患者发病不同时间血清PCT水平的变化见表1。血清PCT水平随病情加重呈增高的趋势。发病后3组PCT水平均呈先逐渐升高，到达峰值后趋于回降的趋势；各组PCT值达峰时间不同，轻型组发病后第3天达峰值，中型组发病后1周达峰值，重型组发病后2周达峰值；即病情越重，达峰时间越晚。

2.2不同病情自发性脑出血患者发病不同时间SAA水平的变化见表2。SAA水平呈现随病情加重而增高的趋势。轻型组呈现随发病时间增加缓慢下降的趋势；中型组和重型组呈现在发病初期陡然上升，第3天后上升趋势变缓；其中中型组在发病第2周后开始下降，重型组第2周后仍持续上升。

表1　不同病情自发性脑出血患者发病不同时间血清PCT水平的变化　μg/L

F组间=1 619.008，F时间=3 183.532，F交互=642.465，均P<0.001

表2　不同病情自发性脑出血患者发病不同时间SAA水平的变化　mg/L

F组间=281.752，F时间=860.013，F交互=401.552，均P<0.001

2.3不同病情自发性脑出血患者发病不同时间血清CPP水平的变化见表3。CPP水平呈现随病情加重而增高的趋势。发病后3组均呈先逐渐升高，到达峰值后趋于回降的趋势；但各组CPP值达峰时间不同，病情越重，达峰时间越晚。

表3　不同病情自发性脑出血患者发病不同时间血清CPP水平的变化　pmol/L

F组间=66.777，F时间=315.996，F交互=82.162，均P<0.001

2.4不同感染状态及预后良好和预后不良的自发性脑出血患者血清PCT、SAA、CPP水平比较见表4、5。治疗3周后，无论是否合并感染，自发性脑出血患者预后良好组血清PCT、SAA、CPP水平均低于预后不良组。

表4　合并感染的预后良好组和预后不良组自发性脑出血患者血清PCT、SAA、CPP水平比较

表5　未合并感染的预后良好组和预后不良组自发性脑出血患者血清PCT、CPP、SAA水平比较

3　讨论

自发性脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，好发于中老年人，起病急骤，是神经内外科常见急重症疾病，具有很高的致残性及死亡率[7]。自发性脑出血后的炎症控制是治疗的关键。炎症发生的过程包括小胶质细胞的激活和炎症细胞因子、趋化因子的释放，导致细胞死亡，细胞死亡的反馈进一步加重炎症反应，从而加重脑损伤[8]。因此，炎症指标与自发性脑出血的发生、进展及预后密切相关。

血清PCT是无激素活性的炎性糖蛋白，作为降钙素的前体糖蛋白，由116个氨基酸组成，在健康成人体内水平极低(<0.1 μg/L)，但在应激、感染、严重创伤时加速释放入血，PCT水平迅速升高，可作为全身细菌感染的早期诊断指标[9]，也是机体炎症反应的一项早期特异性诊断指标[10]。王昆鹏等[11]报道，PCT在外伤性脑出血患者中早期即出现升高，而且与病情轻重程度呈正相关，3 d时检测PCT对患者14 d时的生存率有预测意义。本研究发现血清PCT水平随病情加重呈升高的趋势；轻、中、重型自发性脑出血患者发病后血清PCT水平逐渐升高，轻型患者发病后第3天达峰值，中型患者发病后1周达峰值，重型患者发病后2周达峰值，病情越重患者PCT持续性升高时间越长。此外，治疗3周后，合并感染和未合并感染的自发性脑出血患者预后良好组血清PCT水平均低于预后不良组，说明PCT水平不仅可反映自发性脑出血患者病情严重程度(PCT水平越高，自发性脑出血患者病情越重)，在排除细菌感染因素的影响下还可提示患者预后(PCT水平越低，自发性脑出血预后越好)。

SAA是一种敏感度极高的急性时相蛋白，由肝脏中被激活的巨噬细胞和成纤维细胞生成，当各种炎症因素刺激机体时，SAA在8～12 h内达到峰值，炎症急性期可升至正常值的 1 000倍以上[12]。急、慢性炎症(如淀粉变性、动脉粥样硬化、急性血栓形成)及异体移植排斥反应等均可引起SAA水平升高，可作为判断病情轻重、治疗效果、预后的指标，SAA在心血管疾病中有较深入的研究，而在脑血管疾病中研究多集中在脑梗死方面，认为SAA参与了动脉硬化的全过程，与脑梗死的预后及分型密切相关[13]。本研究发现SAA水平随病情加重呈升高的趋势；轻型自发性脑出血患者SAA水平在发病后3 d已下降，中型自发性脑出血患者SAA水平在发病后2周达峰值，之后下降，患者病情越重，高水平SAA持续时间越长，故SAA水平可反映自发性脑出血病情轻重。此外，治疗3周后，合并感染和未合并感染的自发性脑出血患者预后良好组SAA水平均低于预后不良组，说明排除感染因素后，SAA水平持续升高提示自发性脑出血预后差。

CPP为抗利尿激素原 C 端部分肽段，为与抗利尿激素同源的糖肽，在体内和抗利尿激素呈11释放，但血浆中的稳定性优于后者，因此可作为抗利尿激素的替代标志物，其水平可以反映机体抗利尿激素水平[14]。目前已有研究[15-16]表明，在心力衰竭、呼吸衰竭、脓毒血症等疾病中，患者血清CPP水平升高，并与疾病的严重程度呈正相关。Zweifel等[17]研究发现CPP与脑出血的血肿量有明显相关性，血浆CPP水平对脑出血短期内(1周)死亡有显著预测价值，血浆CPP水平对脑出血患者90 d的预后有预测价值。本研究发现血清CPP水平随病情加重呈升高的趋势，其随时间变化趋势同PCT，故血清CPP水平亦可反映自发性脑出血病情轻重。此外，治疗3周后，合并感染和未合并感染的自发性脑出血患者预后良好组血清CPP水平均低于预后不良组，说明排除感染因素，血清CPP水平升高提示自发性脑出血预后差。

总之，血清PCT、SAA及CPP水平可能与自发性脑出血的发生、 发展及预后有密切联系。它们不但可以反映自发性脑出血患者的病情严重程度，同时可作为预测自发性脑出血预后的指标。

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