美金刚改善帕金森病患者运动及非运动症状临床观察

张江伟　李乾露

帕金森病患者以震颤、强直、运动减少、姿势和平衡障碍等运动症状以及认知力、记忆力下降等非运动症状为主要表现，中脑黑质纹状体多巴胺能神经元丢失、纹状体多巴胺含量减少以及黑质、蓝斑出现路易小体被认为是导致该病的主要原因[1-2]。目前帕金森病尚无治愈方法，临床多以药物缓解、控制临床症状，以延缓病情进展、预防痴呆发生、改善患者生活质量[3]。近年来，美金刚作为一种神经保护类药物，在神经系统疾病治疗中备受关注，且有研究发现，在应用常规药物的基础上联合美金刚能够显著延长帕金森病治疗总有效时间[4]。此次研究就美金刚对帕金森病患者运动及非运动症状的影响进行了观察，现总结如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料

本研究采用前瞻性对照分析方法。将2015年6月至2017年3月期间就诊的帕金森病患者中简易智能精神状态检查量表（MMSE）[5]评分10～24分的120例随机分为观察组、对照组各60例，上述患者排除合并其他类型痴呆者，以及既往有美金刚治疗史者。观察组男32例，女28例，年龄55～78岁，平均（63.82±7.04）岁，病程7～13年，平均（4.16±1.25）年；对照组男35例，女25例，年龄57～76岁，平均（64.15±7.29）岁，病程7～15年，平均（4.09±1.12）年。2组患者性别比例、年龄、病程等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），本临床研究具有可比性。

1.2　治疗方案

2组患者均于研究开始前2周停用相关治疗药物，此后均接受帕金森病常规药物治疗，治疗方案为[6]：多巴丝肼片（商品名美多芭，上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，规格 0.25 g×40 s）口服，每日 2 次，每次 0.125 g，持续1周后，每隔1周增加每日剂量，每次增加0.125 g，最大剂量不超过1.0 g/日；盐酸多奈哌齐片（商品名安理申，卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20050978，规格5 mg×7 s）口服，每日1次，每次5 mg，持续4周后，将每日剂量增加至10 mg。在上述治疗方案的基础上，观察组患者加用盐酸美金刚片（商品名易倍清，珠海联邦制药股份有限公司，国药准字H20130086，规格10 mg×24 s）口服，每日1次，每次5 mg，每周增加5 mg，直至第4周时增至20 mg/d后维持[7]。2组患者治疗均持续16周。

1.3　研究方法

分别于治疗前、治疗16周后记录2组患者MMSE、日常生活能力量表（ADL）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、统一帕金森评分量表（UPDRS）评分变化，并根据ADL评分结果评价患者恢复效果[8]：完全完成：＞60分；基本完成：40～60分；部分完成：20～40分；依靠帮助完成：＜20分；临床满意率=（完全完成+基本完成）/总例数×100%。此外，记录2组患者治疗期间不良反应发生情况，评价两种治疗方案的安全性。

使用SPSS 21.0数据统计软件进行结果分析，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，计量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　各量表评分变化

2组患者治疗后UPDRS量表评分均较治疗前下降，MMSE量表、ADL量表、MoCA量表评分均较治疗前升高（P＜0.05）；观察组治疗后MMSE量表、ADL量表、MoCA量表评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　2组患者各量表评分变化比较（分，±s）

表1　2组患者各量表评分变化比较（分，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与观察组比较，#P＜0.05

量表 观察组（n=60） 对照组（n=60）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后MMSE 16.55±2.16 23.08±3.24* 16.38±2.59 20.44±3.59*#ADL 31.25±6.47 79.62±11.38 33.04±6.25 65.91±10.46*#MoCA 16.71±2.43 22.87±3.16* 16.69±2.52 20.25±2.94*#UPDRS 30.35±6.10 21.57±5.09* 29.64±6.28 22.16±4.87*

2.2　日常生活能力评价

治疗16周后，观察组临床满意率为83.33%，高于对照组的51.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　2组患者治疗后日常生活能力比较（n/%）

2.3　不良反应发生情况

观察组治疗期间发生轻度胃肠反应4例、头晕头痛10例，对照组发生轻度胃肠反应7例、头晕头痛5例、失眠3例，观察组、对照组不良反应发生率分别为23.33%（14/60）、25.00%（15/60），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者不良反应均较轻微，未经特殊处理即自行缓解。

3　讨论

随着病情进展与痴呆的发生，帕金森患者自理能力显著下降[9]。僵直、震颤、运动迟缓、姿势步态异常等核心运动症状是影响患者生活质量的主要原因[10]。蓝斑、脑干脊核、迷走神经背核等部位病变所致认知功能损害、幻觉、抑郁、便秘等非运动症状也使患者生活质量下降[11-12]。

目前临床常用的帕金森病轻度痴呆治疗药物组合为多巴丝肼与盐酸多奈哌齐，前者是左旋多巴和苄丝肼组成的复方制剂，主要针对帕金森病患者脑基底神经节中多巴胺含量不足的病理机制[13]；盐酸多奈哌齐是二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，其主要作用为可逆性抑制乙酰胆碱酶所致乙酰胆碱水解，从而提高脑内乙酰胆碱含量、改善痴呆症状[14-15]。然而，也有报道指出，胆碱酯酶抑制剂的使用，可能导致震颤加重、恶心等不良反应发生，甚至迫使患者停药，影响药物长期应用的安全性与有效性[16]。因此，越来越多的学者开始关注新型帕金森病治疗药物的探索。

作为一种非竞争性受体拮抗剂，盐酸美金刚的主要成分为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺，可通过降低N-甲基-D-天冬氨酸受体兴奋性，达到保护神经细胞、降低胆碱酯酶抑制剂副作用的目的[17]。但本研究结果显示，2组患者不良反应发生率组间比较未见明显差异，考虑与用药时间较短且盐酸多奈哌齐的给药量受到严格控制有关。而在各量表评分的对比中，可以发现，除UPDRS量表外，观察组日常生活能力临床满意率达到83.33%，且MMSE、MoCA及ADL量表评分均较对照组改善更为明显，显现出盐酸美金刚在改善帕金森病患者运动及非运动症状方面的明显优势。盐酸美金刚促使多巴胺释放、上调多巴胺受体兴奋性，从而有效改善患者肢体震颤等运动症状；上调脑源性神经因子浓度，延缓并修复黑质纹状体神经元损伤，对患者认知功能等非运动症状的改善也有着积极意义。Moustafa等[18]发现，盐酸美金刚拮抗谷氨酸受体的药理学机制，能够在阻断谷氨酸浓度病理性升高所致神经元损伤的基础上，修复谷氨酸能神经递质功能障碍，从而抑制疾病进展、改善神经退行性痴呆症状。

综上所述，对于帕金森病的治疗，在多巴丝肼与盐酸多奈哌齐的基础上，联合应用美金刚能够进一步提高患者认知能力、改善运动症状并促进其日常生活能力的恢复，是一种安全、可靠的治疗方案。

[1] WESNES K A, AARSLAND D, BALLARD C, et al.Memantine improves attention and episodic memory in Parkinson’s disease dementia and dementia with Lewy bodies[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2015, 30(1): 46-54.

[2] 韩艳,张晓红,陈彤,王振福,孙虹.帕金森病诊治现状调查[J].中华保健医学杂志,2008(01):18-20.

[3] BRENNAN L, PANTELYAT A, DUDA J E, et al. Memantine and Cognition in Parkinson’s Disease Dementia/Dementia With Lewy Bodies: A Meta-Analysis[J]. Mov Disord Clin Pract, 2016, 3(2): 161-167.

[4] LEROI I, ATKINSON R, OVERSHOTT R. Memantine improves goal attainment and reduces caregiver burden in Parkinson’s disease with dementia[J]. Int J Geriatr Psychiatry,2014, 29(9): 899-905.

[5] WICTORIN K, WIDNER H. Memantine and reduced time with dyskinesia in Parkinson’s Disease[J]. Acta Neurol Scand,2016, 133(5): 355-360.

[6] SERITAN A L, NGUYEN D V, MU Y, et al. Memantine for fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Clin Psychiatry, 2014, 75(3): 264.

[7] WITT A, MACDONALD N, KIRKPATRICK P. Memantine hydrochloride.[J]. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(2):109.

[8] MATSUNAGA S, KISHI T, IWATA N. Memantine for Lewy body disorders: systematic review and meta-analysis[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2015, 23(4): 373-383.

[9] VANHAUTE H, PERSOONS P. Early use of memantine in the treatment of Lewy body dementia[J]. Tijdschr Psychiatr, 2016,58(11): 814-817.

[10] DEUSCHL G, SCHADE-BRITTINGER C, KRACK P, et al.A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease.[J]. N Engl J Med, 2006, 355(9):896.

[11] ZHU G, LI J, HE L, et al. MPTP-induced changes in hippocampal synaptic plasticity and memory are prevented by memantine through the BDNF-TrkB pathway[J]. Br J Pharmacol, 2015, 172(9): 2354-2368.

[12] WEI X, GAO H, ZOU J, et al. Contra-directional coupling of Nur77 and Nurr1 in neurodegeneration: a novel mechanism for memantine-induced anti-inflammation and anti-mitochondrial impairment[J]. Mol Neurobiol, 2016, 53(9): 5876-5892.

[13] POYRAZ B Ç, POYRAZ C A, YASSA A, et al. Recurrent Catatonia in Parkinson Disease[J]. J Clin Psychopharmacol,2016, 36(1): 104-106.

[14] 高贵珍,吴超,单玲玲,等. 硫酸化茯苓多糖对帕金森模型鼠脑组织抗氧化能力的影响. 中国临床药理学与治疗学,2016,21(4):384-388.

[15] GOLDMAN J G, HOLDEN S. Treatment of psychosis and dementia in Parkinson’s disease[J]. Curr Treat Options Neurol,2014, 16(3): 281.

[16] 赵海鹰, 解恒革. 胆碱醋酶抑制剂与痴呆的治疗[J]. 中国药物应用与监测, 2006,3(1):38-41.

[17] WEINTRAUB D, HAUSER R A, ELM J J, et al. Rasagiline for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: A placebocontrolled trial[J]. Mov Disord, 2016, 31(5): 709-714.

[18] MOUSTAFA M T, RAMIREZ C, SCHNEIDER K, et al.Protective Effects of Memantine on Hydroquinone-Treated Human Retinal Pigment Epithelium Cells and Human Retinal Müller Cells[J]. J Ocul Pharmacol Ther, 2017, 33(8): 610-619.