孟鲁司特钠联合维生素D辅助治疗呼吸道合胞病毒毛细支气管炎的疗效观察

沈 杨，罗菲菲，王亚亭，胡 鹏

毛细支气管炎是婴幼儿时期常见的下呼吸道感染性疾病[1]，主要由呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus , RSV)感染引起[2]，临床表现为咳嗽、喘憋、低热、呼吸困难等。国内外研究[3]已证实白三烯是引发喘息的重要炎症介质之一，与RSV感染毛细支气管炎的发生发展及病情严重程度密切相关[4]，在毛细支气管炎治疗中应用特异性半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes, CysLTs)受体阻滞剂可减轻炎症反应、缓解临床症状[5]。

杜秋影 等[6]研究发现毛细支气管炎患儿几乎均伴有维生素D缺乏，补充维生素D可有效缓解喘憋症状、缩短病程。该研究通过孟鲁司特钠和维生素D的联合治疗，观察RSV毛细支气管炎患儿血清CysLTs、尿白细胞三烯E4(leukotriene-4，LTE4)、血清25羟化维生素D3[25(OH)D3]水平以及临床症状缓解情况，为临床治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1病例资料选取2015年3月～2017年3月因毛细支气管炎入住安徽省儿童医院且RSV抗原检测阳性患儿共212例，按随机数字表法随机分为常规治疗组(A组)50例、孟鲁司特钠片组(B组)53例、维生素D组(C组)55例和孟鲁司特钠片联合维生素D组(D组)54例。所有患儿年龄在2个月～1岁，其中A组男26例，女24例，年龄(5.79±3.15)月；B组男27例，女26例，年龄(6.24±2.95)月；C组男25例，女30例，年龄(6.33±2.51)月；D组男27例，女27例，年龄(6.57±3.07)月。各组患儿的一般资料未见显著性差异，具有可比性。

纳入标准：所有患儿符合中华医学会儿科学分会呼吸学组《毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识(2014年版)》[7]诊断标准。所有患儿为首次发病，入院前1周内未使用糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂及维生素D治疗且入院经检测RSV抗原阳性。参与研究患儿均获得监护人知情同意并签署知情同意书。

排除标准：患儿有支气管-肺发育不良、呼吸道畸形、支气管异物、肺结核、先天性心脏病、原发性免疫缺陷、肝肾功能衰竭、先天性脑发育不良、对药物过敏者。

1.2治疗方法A组给予常规治疗，包括止咳化痰、抗感染、雾化治疗。B组在A组的基础上加用孟鲁司特钠咀嚼片(英国Merck Sharp & Dohme Ltd公司，国药准字：J20130053，规格：4 mg*5 s)，口服4 mg/次，1次/d。C组在A组的基础上加用维生素D滴剂(厦门国药控股星鲨制药有限公司；国药准字：H35021450，规格：400 IU*24 s)，100 IU/kg[8]，1次/d。D组在A组基础上同时给予孟鲁司特钠片和维生素D治疗，给药方法和用量同B组和C组。

1.3观察指标及疗效评定观察所有患儿治疗前、治疗第3天及第7天血清CysLTs、尿LTE4、血清25(OH)D3水平；以呼吸困难消失时间、喘憋消失时间、肺哮鸣音消失时间、住院时间为疗效评定指标。

1.4检测方法所有患儿晨起空腹状态下采集静脉血4 ml，4 ℃低温静置10 min，4 ℃下3 000 r/min离心10 min，取上层血清，置于-80 ℃冰箱中待测。同时收集晨尿8 ml，置于-30 ℃保存待测。采用ELISA法检测血CysLTs、尿LTE4水平，试剂盒均由上海易博生物技术有限公司提供；电化学发光法检测血清中25(OH)D3水平，试剂盒购自瑞士罗氏公司。

2 结果

2.1临床症状缓解时间与A组相比，B、C、D组的喘憋消失时间、肺部哮鸣音消失时间、呼吸困难消失时间、住院天数均明显缩短(P<0.05)；D组的喘憋消失时间、肺部哮鸣音消失时间、呼吸困难消失时间、住院天数较B组和C组相比均明显缩短(P<0.05)；B组和C组相比各指标差异无统计学意义，见表1。

2.2血清CysLTs、尿LTE4、血清25(OH)D3的变化D组血清CysLTs水平(39.6±4.9) μg/L显著低于A组(47.9±6.6) μg/L、B组(41.9±6.2) μg/L、C组(44.5±5.9) μg/L(P<0.05)；尿LTE4水平(58.2±7.8) μg/L显著低于A组(76.3±8.9) μg/L、B组(68.2±8.4) μg/L、C组(72.8±9.3) μg/L；血清25(OH)D3水平(20.47±5.46) μg/L显著高于A组(10.05±3.61) μg/L和B组(10.69±3.47) μg/L(P<0.05)。

2.3各组治疗前后血清CysLTs的比较治疗前各组血清CysLTs水平比较差异无统计学意义。治疗后3 d和7 d：B组和D组血清CysLTs水平显著低于A组(P<0.05)，且D组血清CysLTs水平下降较B组显著(P<0.05)；B组血清CysLTs水平与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)；C组血清CysLTs水平与A组比较差异无统计学意义。见图1。

图1 各组治疗前后血清CysLTs的比较

与A组比较：*P<0.05；与B组比较：#P<0.05；与C组比较：△P<0.05

2.4各组治疗前后尿LTE4的比较治疗前各组尿LTE4水平比较差异无统计学意义。治疗后3 d，B组和D组尿LTE4水平显著低于A组(P<0.05)。治疗后3 d和7 d：B组和D组尿LTE4水平显著低于A组(P<0.05)，且D组尿LTE4水平下降较B组显著(P<0.05)；B组尿LTE4水平与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)；C组尿LTE4水平与A组比较差异无统计学意义。见图2。

表1 各组患儿临床症状体征缓解时间及住院天数比较±s)

与A组比较：*P<0.05；与B组比较：#P<0.05；与C组比较：△P<0.05

图2 各组治疗前后尿LTE4的比较

与A组比较：*P<0.05；与B组比较：#P<0.05；与C组比较：△P<0.05

2.5各组治疗前后血清25(OH)D3的变化治疗前各组血清25(OH)D3水平比较差异无统计学意义。治疗后3 d和7 d：C组和D组血清25(OH)D3水平显著高于A组(P<0.05)；D组血清25(OH)D3水平显著高于A组、B组和C组(P<0.05)；C组血清25(OH)D3水平与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。A组与B组血清25(OH)D3水平在各时间段比较差异均无统计学意义。见图3。

图3 各组治疗前后血清25(OH)D3的变化

与A组比较：*P<0.05；与B组比较：#P<0.05；与C组比较：△P<0.05

3 讨论

RSV感染后，CysLTs导致支气管平滑肌收缩、促进炎症细胞集聚活化(包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞)及气道重塑、增加气道黏液分泌，是呼吸道炎症反应中重要的炎症介质，对于喘息性疾病的发生进展作用显著[9]，导致患儿咳嗽、喘息、呼吸急促等临床表现。随着对RSV感染后呼吸道CysLTs水平的变化及一系列相关免疫炎症反应的了解，为其拮抗剂——孟鲁司特钠在RSV感染后毛细支气管炎的治疗提供了一个全新的认识。本次实验通过观察孟鲁斯特纳治疗前后血清CysLTs、尿LTE4水平，评价血清CysLTs水平与病情程度的关联[3]，其中尿LTE4是CysLTs的代谢产物，易检测且无创，便于临床开展应用。

孟鲁司特钠是CysLTs拮抗剂，与CysLTs受体特异性结合，阻断CysLTs生物学效应，抑制气道变态反应，舒张支气管平滑肌，并降低核因子κB、白介素-6、白介素-8水平，减轻炎症反应[10]。陆萍 等[11]研究指出，孟鲁司特钠治疗组较常规组达到喘息缓解所需时间缩短，且血清CysLTs水平显著下降。本研究结果进一步支持了上述观点，D 组临床症状缓解时间及住院天数较A组、B组明显缩短，D组血清CysLTs、尿LTE4水平相比B组在治疗3 d和7 d差异均有统计学意义；B组血清CysLTs、尿LTE4水平相比A组、C组在治疗后差异均有统计学意义。提示孟鲁司特钠可以缩短RSV毛细支气管炎患儿临床症状缓解时间及住院天数，并且血清CysLTs、尿LTE4水平较常规组明显下降，为孟鲁司特钠治疗毛细支气管炎提供了支持依据。

近年来越来越多专家提倡喘息患儿加用维生素D，除了经典的调节钙磷平衡外，还具有免疫调节作用，包括针对上皮细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞的调控[12]。1,25-(OH)2D3能够介导单核细胞进一步分化为巨噬细胞，刺激产生前列腺素E2，抑制细胞因子(白介素-6、白介素-8等)分泌及其下游的炎症反应。在临床研究[13]中显示，对毛细支气管炎患儿补充维生素D，不仅能减轻喘憋症状，亦可降低喘息再发率。本次研究通过检测毛细支气管炎患儿血清25(OH)D3的水平，观察外源性维生素D对毛细支气管炎的治疗作用。结果提示D组血清25(OH)D3水平在治疗后均高于A组、B组、C组，D组临床症状缓解时间及住院天数均较A组、B组和C组缩短。因此，补充维生素D后患儿住院天数及症状缓解时间均明显缩短，为毛细支气管炎的治疗提供新选择。

本研究显示，在RSV毛细支气管炎的治疗过程中，维生素D联合孟鲁斯特的治疗，能够缩短住院时间，有效缓解临床症状；孟鲁司特钠联合维生素D组治疗较孟鲁司特钠组治疗，临床症状缓解时间也缩短且血清CysLTs、尿LTE4水平明显降低，提示维生素D亦可能存在调节血清CysLTs、尿LTE4水平作用，但尚有待进一步研究。

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