加味逍遥散结合经颅磁刺激治疗围绝经期失眠临床观察

广东省中山市中医院，广东 中山 528400

有研究显示[1]，处于围绝经期的女性因绝经前后性激素波动变化所致的神经精神系统症状平均发生率为75.2%，在这些症状中，失眠的发生率约占37.0%。而在欧美等西方国家，围绝经期的女性常出现的是血管舒缩失调症状如潮热、汗出等。彭学鸣等[2]在针对广东省中山市1678例40～65岁女性的研究表明，失眠是纳入该研究围绝经期女性出现率最高的症状，其次是肌肉骨关节痛和头晕；而潮热症状则明显低于西方国家的发生率。

临床实践证实中医药治疗围绝经期失眠疗效明确，但存在起效慢的不足。有研究发现，采用重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)对失眠患者的睡眠潜伏期具有明显的缩短作用，还可减少失眠患者的睡眠觉醒次数及觉醒时间[3]。基于此，笔者自2014年10月以来，运用加味逍遥散联合经颅磁刺激治疗围绝经期失眠，获得较好的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 46例患者均为2014年10月至2015年10月广东省中山市中医院妇科住院部及门诊就诊的患者，按照就诊时间随机分为对照组和治疗组各23例。治疗组年龄46～55岁，平均(49.5±3.2)岁，病程8～45个月，平均(25.7±8.4)个月；对照组23例，年龄45～53岁，平均(48.8±3.4)岁，病程12～41个月，平均(26.4±7.8)个月。两组年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 所有患者均符合《中药新药临床研究指导原则》中的围绝经期综合征诊断标准[4]；失眠症参照《中国成人失眠诊断与治疗指南》中的诊断标准[5]。

1.3 纳入标准 ①年龄45～55岁；②符合围绝经期综合征、失眠症的诊断标准；③匹兹堡睡眠质量量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)≥8分；④改良Kupperman量表评分≥15分；

1.4 排除标准 ①双侧卵巢和子宫切除、妇科肿瘤等患者；②合并严重内科疾病者；③急性妇科感染性疾病；④头颅内有金属植入物、心脏起搏器或电子耳蜗植入者；⑤各种原因不能配合完成研究者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 口服地西泮片(天津药业焦作有限公司，国药准字：H41020638，2.5 mg/片)，每日2.5 mg，睡前服用，连续3周。治疗期间不使用其他中药或中成药。

1.5.2 治疗组 治疗组口服加味逍遥散，药用：当归、柴胡各10 g，白术、茯苓、白芍、合欢皮、炒枣仁各15 g，丹皮9 g，薄荷、甘草各3 g。上药水煎服，每日1剂，连续3周。

同时配合经颅磁刺激治疗：采用CCY-I型经颅磁刺激仪(武汉依瑞德公司生产)，使用圆形线圈，直径12.5 cm。在头部运动区手指部位给予刺激，找到能够恒定的诱发最大波幅的运动诱发电位(motor evoke potential，MEP)的位置。在此位置应用rTMS可以在连续10次的脉冲中至少诱发出5次波幅超过50μV的MEP的最低刺激输出强度就为该患者的运动阈值[6]。线圈平行置于头颅，刺激部位为Cz点(鼻枕线与颞顶线交叉点)，治疗强度为运动阈值的110%，频率为1Hz，持续10 s，60个序列，序列间间隔5s，共600个脉冲。治疗频率为5次/周，连续治疗3周。

1.6 疗效评价

1.6.1 观察指标 ①匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)[5]：由睡眠质量、入睡时间、睡眠效率、睡眠时间、睡眠障碍、催眠药物和日间工作障碍等7个成份组成，总分为累计各成份得分。②改良Kupperman评分量表[7]：包括潮热出汗、感觉异常、失眠、易激动、性交痛、泌尿系症状、其他等方面，其基本分分别为4分、2分、2分、2分、2分、2分、1分，每项症状程度分为无、轻、中、重，评分分别为0分、1分、2分、3分。积分为基本分与程度分相乘之和。

治疗前及治疗3周后分别对患者进行PSQI评分和改良Kupperman评分；治疗3个月后随访行PSQI评分评估复发情况。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PSQI评分比较 治疗期间对照组脱落2例，治疗组病例脱落1例。两组治疗前PSQI评分无统计学差异(P>0.05)，治疗3周后两组PSQI评分均较治疗前减低(P<0.05)；治疗后治疗组PSQI评分较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.01)。3个月后随访，对照组出现PSQI评分反弹，治疗组评分则变化不明显，较对照组显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组治疗前后PSQI比较 (分，

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.2 两组治疗3周后PSQI各维度得分比较 在入睡时间上对照组略优于治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。在其余各项评分上，治疗组均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。特别是改善日间工作障碍上，治疗组疗效更显著(P<0.01)。见表2。

表2 两组PSQI各个项目得分比较 (分，

注：与对照组比较，*P<0.05,△P<0.01。

2.3 两组治疗前后改良Kupperman积分比较 治疗前两组积分比较无统计学差异(P>0.05)；治疗3周后两组改良Kupperman积分均较治疗前减低，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较治疗组积分降低更明显，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组在改善围绝经期患者临床症状方面优于对照组。见表3。

表3 两组治疗前后改良Kupperman积分比较 (分，

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.4 不良反应情况 两组治疗过程中均无明显不良反应发生。

3 讨论

围绝经期综合征是妇科常见病、多发病，而我国人群中失眠是其突出的临床症状。长期失眠、焦虑及情绪异常可导致植物神经功能紊乱，甚至诱发心脑血管疾病发生。目前临床中治疗围绝经期失眠常用镇静药、抗焦虑药物，但是该治疗方法远期疗效不佳，同时容易产生药物依赖[8]。

中医很早就对女性围绝经期的特殊生理体质有记载和认识。《素问·上古天真论》道：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”中医认为，肾精不足导致肾水不能上济心火而出现心肾不交是女性围绝经期失眠的中医病机所在。五行学说中肝为肾之子、心之母，故调达肝气在交通心肾中有十分重要的作用。肝为藏血之脏，体阴而用阳，性喜条达而恶抑郁。若情志不畅，肝木不能条达，则肝体失于柔和，以致肝郁血虚。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》[9]，现代广泛用于治疗慢性肝胆疾病、妇科月经病、乳腺病等，方中以当归、白芍养血柔肝，柴胡升阳散郁，配以少许薄荷辛散郁热，合白芍又能疏肝。白术、甘草健脾和中，茯苓利湿，助术、草而令心气安宁。木达脾升，胆和胃降，金水自能相生。再加炒枣仁、合欢皮以宁心安神；丹皮泻血中伏火；全方共奏疏肝解郁、养血安神、交通心肾之功。现代药理研究亦证实逍遥散为主方剂具有调节内分泌和平衡激素的作用[10]。

rTMS是一种无创的对神经细胞进行刺激的认知神经科学治疗新型技术，目前广泛应用于多种神经精神疾病的研究和治疗。它通过变化的磁场在脑皮质产生感应电流，刺激脑干网状结构上行激活系统睡眠控制区，使该区神经元去极化，改善脑内各种睡眠因子的睡眠参数的代谢[11]。rTMS对脑内神经递质及其传递、不同脑区内包括5-HT、NMDA等多种受体及调节神经元兴奋性的基因表达都有明显影响[12]。研究发现[13]，处于不同睡眠状态的脑神经元放电方式各异，受脑干网状结构上行系统的5-HT、NE能神经纤维和基底前脑的Ach能下行纤维共同调节。低频rTMS通过感应电流调节大脑神经元动作电位，对运动皮质产生长期的抑制性作用，促进内源性5-HT、GABA、NA等神经递质释放。其中5-HT能调节觉醒-睡眠周期，rTMS可能通过提高突触间隙的5-HT浓度改善睡眠。因此，rTMS可能通过调控不同神经元、神经递质的释放、甚至多种受体的表达在治疗围绝经期失眠中发挥重要生理作用。

本研究结果显示，采用加味逍遥散结合经颅磁刺激治疗围绝经期失眠患者后PSQI各项评分上较对照组明显缩短，患者睡眠质量明显提高，而且随访发现复发率明显较对照组低(P<0.05)。证明加味逍遥散结合经颅磁刺激治疗围绝经期失眠有良好的临床疗效，并且对日间工作障碍改善较大，具有疗效显著、持久、不易复发等特点。但由于样本量较少，需要今后在临床进一步研究。

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