左卡尼汀在肾性贫血治疗中的应用效果

张华贞，刘 鹏，王俊录，李可爽

(河南科技大学附属三门峡市中心医院肾内科，河南 三门峡 472000)

肾性贫血是血液透析患者进行血液透析治疗时出现的主要并发症之一，促红细胞生成素水平的变化是引起贫血的首要原因[1]。国内外目前临床采用皮下注射促红细胞生成素(EPO)并联合铁剂治疗，认为该方案在短时间内能有效纠正肾性贫血，但部分患者的效果并不理想，甚至出现EPO抵抗及机体氧化应激反应的增加，出现顽固性血压升高等不良反应[2]。有研究[3-4]表明，左卡尼汀的抗氧化作用参与了保护红细胞的功能。为此，本研究在促红细胞生成素(EPO)及蔗糖铁治疗肾性贫血基础上加用左卡尼汀，探讨其应用效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月至2017年6月河南科技大学附属三门峡市中心医院收治的已确诊为尿毒症需行血液透析治疗的肾性贫血患者108例，男65例、女43例，平均年龄(50.6±23.7)岁。入组标准：1)维持性血液透析患者；2)透析至少3个月以上，每周3次；3)年龄≥18岁；4)血红蛋白(Hb)<90 g·L-1，铁蛋白(SF)<300 μg·L-1；5)2周内未使用过任何铁剂。排除标准：1)对铁剂过敏者；2)3个月之内有输血史；3)有重度心衰，肝功不全，糖尿病，严重感染，恶性肿瘤，及严重营养不良(白蛋白<25 g·L-1)患者；4)妊娠或哺乳期妇女。

将108例患者按随机数字表法分为对照组54例和治疗组54例，2组患者的性别、年龄及病情等资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

2组均在常规维持血液透析治疗的基础上给予重组人促红细胞生成素注射液(EPO，沈阳三生制药股份有限公司，规格：4000 U·支-1)和蔗糖铁(南京恒生制药有限公司，规格：100 mg：5 mL)治疗。患者血液透析2 次·周-1，每次持续时间不少于4 h，所有患者治疗期间补充叶酸和维生素B12等造血原料。EPO于透析下机时给予患者100～150 U·kg-1·周-1，分2次皮下注射；每次透析即将结束前，于透析管路静脉端注射蔗糖铁100 mg，直到SF>200 μg·L-1或转铁蛋白饱和度(TSAT)>20%。治疗组在此基础上于每次透析结束后缓慢静脉注射左卡尼汀(瑞阳制药有限公司，1 g左卡尼汀溶于0.9%氯化钠注射液)10 mL。治疗前及治疗后的每隔4周抽血检查血常规，当Hb>100 g·L-1、红细胞压积(Hct)>30%时，EPO在原有基础上减量25%～50%继续维持应用，共观察24周。

1.3 观察指标与疗效标准

比较2组治疗总有效率及治疗前与治疗12、24周后贫血指标(包括Hb、Hct、SF及TSAT等)和氧化应激指标[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等]变化情况，观察2组治疗期间高血压发生情况。

临床疗效标准[5]：显效为Hb上升≥30 g·L-1或Hct上升≥10%，或Hb达120 g·L-1或Hct达35%；有效为Hb上升≥15 g·L-1或Hct上升≥5%或Hb达100 g·L-1或Hct达30%；无效为Hb上升<15 g·L-1，且Hct<5%或Hb、Hct无改变。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(88.89%比72.22%，χ2=4.788、P=0.029)，见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

*P=0.029(χ2=4.788)与对照组比较。

2.2 贫血指标比较

2组治疗前Hb、Hct、SF、TSAT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗12、24周后Hb、Hct、SF、TSAT水平均较治疗前显著升高(P<0.05或P<0.01)，且治疗组升高较对照组更为显著(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 2组治疗前后贫血指标比较 ±s

*P<0.05，**P<0.01与对照组同时间比较；△P<0.05，△△P<0.01与同组治疗前比较。

2.3 氧化应激指标比较

2组治疗前MDA、SOD、GSH-Px水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗12、24周后SOD、GSH-Px水平均较治疗前显著升高(P<0.05)，MDA均较治疗前显著降低(P<0.05或P<0.01)；对照组治疗12、24周后MDA、SOD、GSH-Px水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后MDA、SOD、GSH-Px水平比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后氧化应激指标比较 ±s

*P<0.05，**P<0.01与对照组同时间比较；△P<0.05，△△P<0.01与同组治疗前比较。

2.4 高血压发生率比较

治疗组治疗期间发生高血压4例，高血压发生率为7.40%，对照组发生高血压17例，高血压发生率为31.48%，2组高血压发生率比较差异有统计学意义(P<0.01)。

3 讨论

肾性贫血是终末期肾病维持性血液透析患者肾脏疾病常见的并发症之一，由多种病因所致，内源性EPO分泌不足是造成肾性贫血的主要原因，EPO的使用可以促进骨髓造血，使贫血的病理状态得以纠正[6]，但仍有部分患者达不到理想效果，需要增加EPO用量，即出现EPO抵抗[7]，效果不佳。在患者血透过程中，体内氧化应激产物和炎症介质的生成直接抑制了EPO的生成，与体内EPO的含量下降密切相关，因此，抗氧化和抗炎的治疗是改善肾性贫血的重点。有研究[8]报道左卡尼汀的缺乏与EPO抵抗有关。本研究通过对54例血液透析的肾性贫血患者应用左卡尼汀进行治疗，旨在探讨采用左卡尼汀联合促红细胞生成素及蔗糖铁治疗肾性贫血的疗效及安全性。

本研究结果显示，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。治疗12和24周后，2组Hb、Hct、SF和TSAT等指标与治疗前比较均明显升高(均P<0.05)，但治疗24周后，治疗组的Hb、Hct、SF和TSAT与对照组相比增加更为显著(均P<0.05)。表明左卡尼汀可以纠正肾性贫血以及减轻EPO抵抗，有效地改善红细胞变形性和膜稳定性。因左卡尼汀称为左旋肉碱，是在机体组织内普遍存在的一种脂肪代谢所需的特殊氨基酸，是参与体内物质和能量代谢调控的重要的小分子活性物质，在肉毒碱生物代谢的过程中产生[9]，尿毒症患者一方面体内左卡尼汀生成减少，另一方面血液透析过程还使左卡尼汀大量丢失，致使患者体内左卡尼汀的含量显著减少，同时在使用EPO治疗过程中大量消耗了体内的左卡尼汀，这都导致红细胞渗透脆性增加，生存时间缩短。本研究在EPO和蔗糖铁联合治疗肾性贫血的基础上，增加了左卡尼汀的使用，弥补了体内左卡尼汀的不足。一方面左卡尼汀的使用可减少红细胞长链酰基肉碱的积聚，增加红细胞对不同类型应激的抵抗，能够促进清蛋白合成，降低了红细胞的脆性，提高膜稳定性，增加血细胞的比容，延长其寿命。另一方面，机体在血氧不足的情况下长链脂肪酸在线粒体内大量堆积，有文献[10-11]报道左卡尼汀还能将长链脂肪酸载入线粒体内使其氧化磷酸化，使能量代谢最终得以改善，脂肪酸代谢障碍恢复正常，参与机体的氧化应激反应，防止脂质过氧化的发生。总之，左卡尼汀通过对骨髓红系祖细胞的作用，提高EPO的临床效果，本研究的结果和多数文献[12-13]报道是一致的。

临床研究[14-15]证明静脉注射蔗糖铁对治疗肾性贫血效果明显，适用于口服铁剂不能耐受的患者，但蔗糖铁静脉注射会诱发血液透析患者产生氧化应激物质，可能导致心血管疾病的发生率增加，但也有认为EPO使用量的增加也可导致高血压不良反应的增加[16]。氧化应激产生的大量自由基，造成细胞结构中多种成分发生氧化[17]，引起细胞大分子有机物变性，导致细胞凋亡，因此抗氧化干预对血液透析患者是非常重要的。本研究结果表明，治疗组患者治疗12周及24周时血清中应激反应指标MDA显著低于对照组(P<0.01)，SOD和GSH-Px含量均显著高于对照组(均P<0.05)，这表明加用左卡尼汀能减少血液透析过程中氧化产物的生成，可起到抗氧化干预的作用，可改善静脉铁剂诱导的氧化应激反应。本研究还证实了治疗组高血压的发生率(7.40%)显著低于对照组(31.48%)(P<0.01)。这可能与EPO的使用量有关，但左卡尼汀是否能减少EPO的用量，由于本研究样本量少，研究时间短，该结果本研究中并未得以证实，尚需要大样本试验进一步验证。

综上所述，左卡尼汀对蔗糖铁导致的尿毒症并肾性贫血患者的氧化应激的干预作用效果显著，是左卡尼汀改善EPO分子抵抗的可能途径，可提高肾性贫血的治疗效果，降低高血压的发生率。