甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床不良反应分析*

血管发生对肿瘤的生长至关重要，其促进肿瘤的转移并增加肿瘤复发风险［1］。肿瘤内部缺氧被认为是促进肿瘤血管发生的重要因素，同时缺氧的肿瘤微环境能够诱导肿瘤细胞释放血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）［2］。血管内皮生长因子家族包括5个成员VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和VEGF-E。通过与血管内皮细胞表面的受体（vascular endothelial growth factor recep⁃tor，VEGFR）-血管内皮细胞生长因子受体1（VEG⁃FR-1）和血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，导致新生血管生成［3］。不同VEGF能够与不同的VEGFR结合。其中，VEGFR2是促进血管内皮细胞生长的主要促进因子。近年来，通过竞争性结合血管内皮生长因子或其受体来抑制肿瘤血管生成的药物得到快速发展。目前已经问世的抗血管生成药物很多，包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普和瑞格菲尼等。

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，YN968D1）是我国自主研发的抗肿瘤血管生成的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），能够高度选择性地竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤的血管形成［4］。自问世以来阿帕替尼已在多种实体肿瘤中进行了临床试验，并获得较好疗效。尤其用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者，相比对照组可以延长患者总生存期2.6个月［5，6］。目前该药物已获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，成为全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，主要用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的患者。随着阿帕替尼在晚期胃癌及其他实体肿瘤中的应用和尝试［5-11］，阿帕替尼的不良反应和安全性问题得到越来越多的关注。

1 阿帕替尼常见的不良反应及发生率

阿帕替尼常见的不良反应包括：高血压、手足综合征（hand foot skin reaction，HFSR）、蛋白尿、出血倾向、乏力、腹泻、一过性转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少等。另外罕见不良反应包括：出血［12］、动静脉血栓、皮疹、食欲不振、恶心呕吐、口腔溃疡、声音嘶哑、甲沟炎等。

高血压是抗血管生成类药物经常出现的不良反应［13］。对于抗血管生成药物能够诱导出现高血压的机制可能为：1）抗血管生成治疗导致血管内皮细胞受损而导致微循环血管密度的降低；2）内皮细胞受损可以减少一氧化氮的产生而增加局部的氧化应激水平［14］；3）神经激素因子和肾素血管紧张素-醛固酮系统的变化可能会影响患者的血压水平。无论机制如何，严重的高血压都会导致治疗的中断或延误。HFSR是化疗和靶向治疗过程中一种常见的皮肤毒性，尤其常见于多靶点的激酶抑制剂［15］。虽然HFSR一般不会对患者存在致命性的威胁，但往往会导致患者肢体或情感的不适进而影响患者的生存质量［16-17］。重度的HFSR也会限制阿帕替尼的用药剂量或顺利治疗［18］。蛋白尿的产生同样常见于贝伐珠单抗、瑞格菲尼等抗血管生成的治疗过程中。这可能是因为抗VEGF治疗会导致肾小球内皮细胞和足细胞的破坏而产生蛋白尿。

从目前已完成的几项阿帕替尼治疗晚期实体瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床研究［9，18-19］结果中发现（图1）：高血压、HFSR、蛋白尿和中性粒细胞减少是阿帕替尼最常见的不良反应，发生3/4级不良反应的频率也高于其他。晚期胃癌的Ⅲ期临床研究［6］结果显示阿帕替尼组的3/4级高血压、HSFR、蛋白尿和中性粒细胞减少的发生率分别为4.5%、8.5%、2.3%和5.7%。研究者认为阿帕替尼在3/4级不良反应方面是不劣于既往的抗血管生成药物的。对比其他的TKIs类药物如索拉菲尼、舒尼替尼等，在药物安全性方面，阿帕替尼的不良反应发生率也可能会相对更低。在另外一项晚期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究［9］中，阿帕替尼组常见的血液学不良反应包括血小板减少（13.6%）、白细胞减少（6.8%）、中性粒细胞减少（3.4%）和贫血（1.7%）；而非血液学不良反应主要是HFSR（17.0%）、蛋白尿（13.6%）、高血压（11.9%）和转氨酶升高（17.0%）。同时在该项研究中，研究者提出500 mg/d的起始剂量相对于750 mg/d的剂量具有更高的安全性，并为与化疗联合提供了可能。

图1 阿帕替尼在各临床研究中的1～4级不良反应发生率

2 阿帕替尼与其他抗血管生成药物的不良反应对比

根据作用靶点及作用机制的不同，抗血管生成药物主要分为以下四类［20］：1）靶向VEGF的单克隆抗体（eg.贝伐珠单抗）；2）靶向VEGFR的单克隆抗体（eg.雷莫芦单抗）［21］；3）捕捉游离VEGF的Trap（eg.阿柏西普）［22］；4）靶向VEGFR的TKIs（eg.瑞格菲尼）。虽然同为抗血管生成药物，在不良反应方面会存在共性，但因为其作用机制的不同也会有不一样的毒性表现。抗血管生成药物常见的共同的不良反应如高血压、出血、蛋白尿等。而目前问世的靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如瑞格菲尼、索拉菲尼等多为多靶点的激酶抑制剂，往往会出现皮肤毒性，尤其是HFSR。阿帕替尼作为抗血管生成的TKIs在应用过程中就有可能同时存在以上这些不良反应。

贝伐珠单抗是目前实体肿瘤治疗中最经典的、应用最为广泛的抗血管生成药物［23］。在长期临床实践过程中，贝伐珠单抗的安全性已得到广泛认可［24］。限于其属于单克隆抗体类药物的特点，贝伐珠单抗在应用过程中多与化疗相联合［25-26］。所以，贝伐珠单抗在各重要的临床研究中所反映出的不良反应多与化疗不良反应相关，但仍然能够发现其抗血管生成治疗导致的特异性毒性的增加，如高血压、蛋白尿等［27］（表1）。阿帕替尼在晚期胃癌Ⅲ期临床研究［6］中的结果，反映出阿帕替尼在不良反应方面与贝伐珠单抗相似，研究者认为属于可预期、可控制事件。

雷莫芦单抗和阿帕替尼同为作用于VEGFR2的抗血管生成药物［28］，所以两者在治疗效果和不良反应方面往往会被放在一起进行比较［29］。在阿帕替尼的Ⅲ期临床研究中，研究者认为相对于雷莫芦单抗在REGARD［30］中的研究数据，阿帕替尼组3/4级高血压、蛋白尿的安全性并不劣于前者，甚至在心脏毒性方面会优于雷莫芦单抗。这一论点在国际同领域内引起了一些争论［31］，有学者认为单克隆抗体与化疗联合治疗导致了其不良反应的比率增加，单抗单独治疗组各不良反应的发生比率会更低，而阿帕替尼并未和化疗药物联合应用，所以其安全性的优势并没有那么突出。至于阿帕替尼在心脏毒性方面显示出来的优势，则被认为是阿帕替尼的临床研究中入组的患者缺乏高龄患者，所以阿帕替尼在心脏毒性方面具有优势这一结论是欠成熟的。

3 阿帕替尼与其他TKIs的不良反应对比

TKIs与单克隆抗体类药物不同，在肿瘤的治疗过程中多为单独用药，而罕有与化疗药物的联合。与绝大多数TKIs类药物一样，目前对于阿帕替尼的临床研究以及临床应用也多为单独用药。所以，与其他TKIs药物尤其是一些多激酶抑制剂的不良反应作对比，可能更具有说服力。

在阿帕替尼的Ⅲ期临床研究中，研究者比较了阿帕替尼与同为TKI类药物的索拉菲尼和舒尼替尼的不良反应，得出结论阿帕替尼的毒性作用与其他TKI类药物相似，甚至优于其他 TKIs。从表 2［32-34］中可以看出，阿帕替尼相对于索拉菲尼和舒尼替尼在不良反应方面的优势主要体现在中性粒细胞减少和细胞毒性方面，但是阿帕替尼的HFSR、高血压的毒性可能更为突出。这与阿帕替尼的抗血管特性相关，但仍属于可预期、可控制的范围。所以阿帕替尼与同类靶向药物的安全性相当。

表1 阿帕替尼与其他抗血管生成药物的3/4级不良反应对比

表2 阿帕替尼与其他TKI类药物的3/4级不良反应对比

表2 阿帕替尼与其他TKI类药物的3/4级不良反应对比（续表2）

瑞格菲尼和阿帕替尼一样，都是靶向了包含VEGFR2在内的多靶点激酶抑制剂。所以两者在不良反应方面具有一定的相似性，都存在高血压、蛋白尿、HFSR等。区别在于，阿帕替尼对于VEGFR2的亲和力更强，在治疗效果方面更多地体现在对于肿瘤血管发生的影响，所以其抑制血管生成方面的不良反应的比例也会更高［6-7，35］。而瑞格菲尼最常见的不良反应是HFSR、乏力、腹泻等［16，34，36］。

4 结语

阿帕替尼作为我国自主研发的新一代抗血管生成药物，在已完成的晚期胃癌、转移性乳腺癌、肝癌和非小细胞肺癌的临床研究中都获得了较为理想的结果，表现出巨大潜力。目前还在进行多项临床研究，以期扩大该药物的临床适用范围。而随着该药物的广泛关注和临床应用，其安全性问题也越来越被重视，已有临床在应用该药物过程中出现严重不良反应而致死的个案报道［12］。

目前已知影响一个药物不良反应的主要因素包括药物的作用机制和用药剂量。结合阿帕替尼与其他抗血管生成药物和TKIs类药物的不良反应对比，得知该药物并无特殊的不良反应发生。而各种不良反应的发生率和严重程度可能在国际范围内还存在一定争论，但是相信随着更多更完善的临床研究结果问世，对于阿帕替尼的不良反应的预期和控制会更加准确。在阿帕替尼用药剂量方面，还需要更多的探索，在保证安全和治疗效果的情况下，应探索更合理的给药剂量和方式。

随着抗血管生成治疗在肿瘤治疗中地位的日益凸显，以阿帕替尼为代表的新一代抗血管生成药物在肿瘤治疗过程中扮演重要角色。但是目前对阿帕替尼的不良反应的认识仍有不足，更加完善的临床研究数据将会有助于临床医生把握该药物的安全性，从而为患者提供更安全、更有效的治疗。

[1]Hanahan D,Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation[J].Cell,2011,144(5):646‐674.

[2]Mizukami Y,Kohgo Y,Chung DC.Hypoxia inducible factor‐1 inde‐pendent pathways in tumor angiogenesis[J].Clin Cancer Res,2007,13(19):5670‐5674.

[3]Frank RE,Saclarides TJ,Leurgans S,et al.Tumor angiogenesis as a predictor of recurrence and survival in patients with node‐negative colon cancer[J].Ann Surg,1995,222(6):695‐699.

[4]Tian S,Quan H,Xie C,et al.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor‐2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo[J].Cancer Sci,2011,102(7):1374‐1380.

[5]Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy‐refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo‐con‐trolled,parallel‐arm,phase II trial[J].J Clin Oncol,2013,31(26):3219‐3225.

[6]Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized,double‐blind,placebo‐controlled phase iii trial of apatinib in patients with chemotherapy‐refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastro‐esophageal junction[J].J Clin Oncol,2016,34(13):1448‐1454.

[7]Hu X,Cao J,Hu W,et al.Multicenter phase II study of apatinib in non‐triple‐negative metastatic breast cancer[J].BMC Cancer,2014,14:820.

[8]HuX,ZhangJ,XuB,et al.MulticenterphaseII studyof apatinib,anovel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple‐negative breast cancer[J].Int J Cancer,2014,135(8):1961‐1969.

[9]Chen LT,Oh DY,Ryu MH,et al.Anti‐angiogenic therapy in patients with advanced gastric and gastroesophageal junction cancer:a systematic review[J].Cancer Res Treat,2017,49(4):851‐868.

[10]Kou P,Zhang Y,Shao W,et al.Significant efficacy and well safety of apatinib in an advanced liver cancer patient:a case report and liter‐ature review[J].Oncotarget,2017,8(12):20510‐20515.

[11]Xu J,Liu X,Yang S,et al.Clinical response to apatinib monotherapy in advanced non‐small cell lung cancer[J],Asia Pac J Clin Oncol,2017,13(6):1‐6.

[12]Li XF,Tan YN,Cao Y,et al.A case report of gastrointestinal hemorrhage and perforation during apatinib treatment of gastric cancer[J].medicine(baltimore),2015,94(39):e1661.

[13]Roviello G,Pacifico C,Corona P,et al.Risk of hypertension with ramucirumab‐based therapy in solid tumors:data from a literature based meta‐analysis[J].Invest New Drugs,2017,35(4):518‐523.

[14]Lankhorst S,Kappers MH,van Esch JH,et al.Hypertension during vascular endothelial growth factor inhibition:focus on nitric oxide,endothelin‐1,and oxidative stress[J].Antioxid Redox Signal,2014,20(1):135‐145.

[15]Zuo RC,Apolo AB,DiGiovanna JJ,et al.Cutaneous adverse effects associated with the tyrosine‐kinase inhibitor cabozantinib[J].JAMA Dermatol,2015,151(2):170‐177.

[16]McLellan B,Ciardiello F,Lacouture ME,et al.Regorafenib‐associated hand‐foot skin reaction:practical advice on diagnosis,prevention,and management[J].Ann Oncol,2015,26(10):2017‐2026.

[17]Ren Z,Zhu K,Kang H,et al.Randomized controlled trial of the pro‐phylactic effect of urea‐based cream on sorafenib‐associated hand‐foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].J Clin Oncol,2015,33(8):894‐900.

[18]Wu FY,Zhang SJ,Ren SX,et al.Safety and efficacy of apatinib in patients with previously heavily treated advanced non‐squamous non‐small‐cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2016,12(1):1286‐1287.

[19]Shan F,Miao R,Xue K,et al.Controlling angiogenesis in gastric cancer:a systematic review of anti‐angiogenic trials[J].Cancer Lett,2016,380(2):598‐607.

[20]El‐Kenawi AE,El‐Remessy AB.Angiogenesis inhibitors in cancer therapy:mechanistic perspective on classification and treatment rationales[J].Br J Pharmacol,2013,170(4):712‐729.

[21]Fuchs CS,Tomasek J,Yong CJ,et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro‐oesophageal junction adenocarcinoma(REGARD):an international,randomised,multi‐centre,placebo‐controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2014,383(9911):31‐39.

[22]Van Cutsem E,Joulain F,Hoff PM,et al.Aflibercept plus FOLFIRI vs.placebo plus FOLFIRI in second‐line metastatic colorectal cancer:a post hoc analysis of survival from the phaseⅢ VELOUR study sub‐sequent to exclusion of patients who had recurrence during or within 6 months of completing adjuvant oxaliplatin‐based therapy[J].Target Oncol,2016,11(3):383‐400.

[23]Usui K,Sugawara S,Nishitsuji M,et al.A phase II study of bevacizumab with carboplatin‐pemetrexed in non‐squamous non‐small cell lung carcinoma patients with malignant pleural effusions:North East Japan Study Group Trial NEJ013A[J].Lung Cancer,2016,99:131‐136.

[24]Takeda M,Yamanaka T,Seto T,et al.Bevacizumab beyond disease progression after first‐line treatment with bevacizumab plus che‐motherapy in advanced nonsquamous non‐small cell lung cancer(West Japan Oncology Group 5910L):An open‐label,randomized,phase 2 trial[J].Cancer,2016,122(7):1050‐1059.

[25]Deng T,Zhang L,Liu XJ,et al.Bevacizumab plus irinotecan,5‐fluoro‐uracil,and leucovorin(FOLFIRI)as the second‐line therapy for patients with metastatic colorectal cancer,a multicenter study[J].Med Oncol,2013,30(4):752.

[26]Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.Paclitaxel‐carboplatin alone or with bevacizumab for non‐small‐cell lung cancer[J].NEngl J Med,2006,355(24):2542‐2550.

[27]Kotaka M,Xu R,Muro K,et al.Study protocol of the Asian XELIRI ProjecT(AXEPT):a multinational,randomized,non‐inferiority,phase III trial of second‐line chemotherapy for metastatic colorectal cancer,comparing the efficacy and safety of XELIRI with or without bevaci‐zumab versus FOLFIRI with or without bevacizumab[J].Chin J Cancer,2016,35(1):102.

[28]Arnold D,Fuchs C,Tabernero J,et al.Meta‐analysis of individual patient safety data from six randomized,placebo‐controlled trials with the antiangiogenic VEGFR2‐binding monoclonal antibody ramucirumab[J].Ann Oncol,2017,28(12):2932‐2942.

[29]Javle M,Smyth EC,Chau I.Ramucirumab:successfully targeting an‐giogenesis in gastric cancer[J].Clin Cancer Res,2014,20(23):5875‐5881.

[30]Fuchs CS,Tomasek J,Yong CJ,et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro‐oesophageal junction adenocarcinoma(REGARD):an international,randomised,multi‐centre,placebo‐controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2014,383(9911):31‐39.

[31]Fornaro L,Vasile E,Falcone A.Apatinib in advanced gastric cancer:a doubtful step forward[J].J Clin Oncol,2016,34(31):3822‐3823.

[32]Cheng AL,Kang YK,Chen Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia‐Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomised,double‐blind,placebo‐controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(1):25‐34.

[33]Demetri GD,van Oosterom AT,Garrett CR et al.Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib:a randomised controlled trial[J].Lancet,2006,368(9544):1329‐1338.

[34]Grothey A,Cutsem EV,Sobrero A,et al.Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer(CORRECT):an in‐ternational,multicentre,randomised,placebo‐controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2013,381(9863):303‐312.

[35]Lee HJ,Moon JY,Baek SW.Is treatment‐emergent toxicity a biomarker of efficacy of apatinib in gastric cancer[J].J Clin Oncol,2016,34(31):3823.

[36]Pavlakis N,Sjoquist KM,Martin AJ,et al.Regorafenib for the treatment of advanced gastric cancer(INTEGRATE):a multinational placebo‐controlled phase Ⅱ trial[J].J Clin Oncol,2016,34(23):2728‐2735.