检测尿液对羟基苯丙氨酸在恶性肿瘤筛查中的应用价值

王兴昌 李庆科 李应宏 孙丽琴 韩荣花 杨婷

恶性肿瘤的发病率与病死率在我国所有疾病中位居第一，且发病率呈上升趋势，治疗恶性肿瘤的关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗［1］。因此，研究如何早期发现及早期诊断恶性肿瘤，显得至关重要［2］。目前，肿瘤辅助诊断的方法主要有物理学、组织细胞学和生物化学三大类［3］。物理学诊断和组织细胞学诊断往往只能发现中晚期病例，难以达到早期发现的目的，且大多数检查操作复杂，费用昂贵；生物化学和免疫学方法检查肿瘤标志物因其简单易行，已成为肿瘤诊断的重要手段之一［4］。癌症尿液筛查检测试剂（urine-test reagent for cancer screening and monitoring，URC）具有取样方便、操作简单、灵敏度高、特异性强、早期发现和广谱等特点，能适应广大人民群众筛查的需求。现将本院1 800例恶性肿瘤患者、普通疾病患者和健康体检人群尿液标本的对羟基苯丙氨酸检测结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月—2017年12月本院收治的600例恶性肿瘤患者（恶性肿瘤组），所有患者均进行影像学检查和病理诊断确诊，其中男性361例，女性239例；年龄21～70岁，平均（45.5±24.8）岁；胃癌91例，食管癌73例，肺癌60例，乳腺癌60例，结肠癌52例，卵巢癌50例，直肠癌41例，肝癌38例，宫颈癌38例，前列腺癌28例，肾癌25例，膀胱癌24例，胰腺癌20例。选择同期600例普通疾病患者（普通疾病组），其中男性358例，女性242例；年龄22～70岁，平均（46.6±25.2）岁；慢性胃炎102例，慢性胆囊炎80例，病毒性肝炎60例，食管炎58例，慢性肠炎56例，乳腺增生症48例，肺部感染42例，子宫肌瘤32例，肺结核30例，糖尿病28例，乳腺纤维瘤26例，卵巢囊肿22例，前列腺增生症16例。另选择同期健康体检者600例（健康体检组），其中男性360例，女性240例；年龄20～70岁，平均（45.8±24.3）岁。3组在性别、年龄等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 用一次性留尿容器留取所有患者和健康体检者新鲜晨尿标本备检，所有检测在标本留取后2 h内完成。

1.2.2 检测方法 所有研究对象均采用江西华裕康生物科技有限公司提供的“预检一号”（即URC，生产许可证号：赣食药监械生产许20100025）进行检测，检测时温度应控制在20 ℃左右为宜。取所有患者和健康体检者新鲜清洁晨尿3 mL加入到含有0.53 mL URC的安剖瓶中， 充分混匀后静置3～5 min，观察沉淀物的颜色并与标准色板对照以判定结果。对照标准色板，沉淀物1～3为阴性（-），4～5为弱阳性（±），6～8为阳性（+），9的颜色为干扰色（有黄疸干扰不作判断）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件处理数据，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组URC检测结果比较 健康体检组、普通疾病组、恶性肿瘤组的总URC阳性检出率分别为13.33%、16.83%、85.17%；恶性肿瘤组的总URC阳性检出率显著高于健康体检组和普通疾病组，组间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）；普通疾病组与健康体检组的总URC阳性检出率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组URC检测结果比较

2.2 不同恶性肿瘤患者URC阳性检出率比较 恶性肿瘤组中，胃癌、食管癌和结肠癌的URC阳性检出率均显著高于卵巢癌和宫颈癌，差异有统计学意义（均P＜0.05）；其他恶性肿瘤的URC阳性检出率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 恶性肿瘤组不同类型疾病患者URC阳性检出率比较

2.3 健康体检组和普通疾病组URC阳性检出率比较 普通疾病组的乳腺纤维瘤、慢性胃炎、食管炎URC阳性检出率均高于健康体检组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；普通疾病组其他疾病URC阳性检出率与健康体检组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

表3 健康体检组和普通疾病组不同类型疾病URC阳性检出率比较

3 讨论

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报道，当前全世界每年新发现癌症患者约1 200万，死亡600万，平均每天有1.7万人死于癌症，每5 min就有1人因癌症致死。预计未来25年全世界将有3亿人患肿瘤，其中1亿人因本病死亡［5］。癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题之一。据统计，我国每年新患恶性肿瘤的患者约160万人［6］，每年因恶性肿瘤死亡的人数约130万人。我国大中城市居民的许多死亡原因中，恶性肿瘤居第一位；在农村的各项死因中，恶性肿瘤居第二位［7］。对中老年人来说，恶性肿瘤是多发病、常见病。早期恶性肿瘤患者约有80%～90%以上可以治愈；但在治疗后能生存5年以上的晚期恶性肿瘤患者则较少。众所周知，早期恶性肿瘤患者的治疗要比晚期恶性肿瘤患者的治疗节省许多人力、财力和时间。因此，我们提倡恶性肿瘤患者一定要做到“三早”，即早期发现、早期诊断、早期治疗。多年来，对恶性肿瘤的早期发现与早期诊断已进行了大量的研究，发现了多种血清肿瘤标志物，并将其作为肿瘤诊断的重要手段之一，但血清肿瘤标志物存在操作繁琐、成本高、有创、早期检出率不理想等不利因素，不利于肿瘤的大规模筛查［8-10］。目前，随着肿瘤分子生物学的深入研究，血液中游离DNA定量分析已开始应用于肿瘤的早期诊断、个体化治疗和预后判断等，但由于技术及经济成本原因，也无法应用于肿瘤的大规模筛查［11］。因此，发现一种取材方便、操作易行、无创伤、且能用于早期广谱筛查恶性肿瘤的检测方法十分重要［12］。URC具有取样方便、操作简单、灵敏度高、特异性强、早期发现和广谱等特点，能适应广大人民群众筛查的需求。

本研究采用定性检测尿液中对羟基苯丙氨酸的含量的方法，从而判断人体内恶性肿瘤细胞的代谢活跃程度，进而对恶性肿瘤进行风险评估。恶性肿瘤患者普遍存在氨基酸代谢异常的现象，即蛋白质分解为氨基酸的过程增强，而氨基酸的分解代谢则减弱，可使氨基酸重新用于肿瘤细胞蛋白质合成，多余而无法利用的氨基酸则排出体外。氨基酸代谢异常在肿瘤发生早期就存在，其中一个重要表现就是尿液中的对羟基苯丙氨酸含量升高。肿瘤细胞代谢越活跃，氨基酸代谢异常越显著，酪氨酸含量升高越明显。大量研究发现，几乎所有恶性肿瘤患者尿液中的酪氨酸含量均明显上升50%～150%［13］。因此临床上将URC主要应用于原发肿瘤的发现、肿瘤高危人群的筛选、肿瘤治疗效果的观察和评价以及肿瘤复发和预后的预测等。

本研究结果显示： ① 恶性肿瘤组的总URC阳性检出率显著高于健康体检组和普通疾病组，差异均有统计学意义，表明URC检测可用于恶性肿瘤的筛查及早期诊断；健康体检组与普通疾病组的总URC阳性检出率比较，差异无统计学意义，进一步表明URC检测适用于恶性肿瘤的筛查及早期诊断。② 恶性肿瘤组中，胃癌、食管癌和结肠癌的URC阳性检出率均显著高于卵巢癌和宫颈癌，差异均有统计学意义，表明URC阳性检出率对胃癌、食管癌和结肠癌具有更高的检出率及特异性，这可能与胃肠癌变能加速体内氨基酸代谢，导致尿中氨基酸代谢产物增多有关；其他恶性肿瘤的阳性检出率比较差异均无统计学意义，表明URC检测对恶性肿瘤具有广谱性，可作为恶性肿瘤的广谱筛查。 ③ 普通疾病组的乳腺纤维瘤、慢性胃炎、食管炎URC阳性检出率均高于健康体检组，差异有统计学意义，表明乳腺纤维瘤、慢性胃炎、食管炎患者体内对羟基苯丙氨酸代谢明显增多，也表明乳腺纤维瘤、慢性胃炎、食管炎具有潜在癌变的风险，对一些具有潜在癌变风险的慢性疾病应及早预防和治疗。

黄学梅等［14］研究报道，利用URC对不同种类的恶性肿瘤患者、其他良性疾病患者以及健康人群进行检测，结果显示，恶性肿瘤组阳性率约为68%，明显高于良性疾病组及健康对照组；同时健康对照组与良性疾病组阳性率比较无明显差异；各类恶性肿瘤之间的阳性检出率比较差异均无统计学意义，提示URC可作为一种广谱检测方法。徐卫益等［15］研究报道，采用URC对健康受试组、非癌症组和癌症组的晨尿进行检测，结果显示，癌症组阳性检出率为81.3%，显著高于健康受试组和非癌症组，差异有统计学意义；健康受试组和非癌症组阳性检出率差异无统计学意义；癌症组的胃癌、食管癌、肠癌阳性检出率均显著高于其他类型癌症，差异有统计学意义；其他类型癌症检出率差异均无统计学意义。罗阳等［16］研究报道，采用URC对癌症组和正常对照组晨尿进行检测，结果显示，癌症组阳性检出率为98.67%，显著高于正常对照组，差异有统计学意义；消化道肿瘤（肝癌、胃癌、食管癌和结肠癌）的阳性检出率高于其他肿瘤（鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、肺癌），差异有统计学意义。钱纪银等［17］研究报道，采用URC对癌症组和对照组的晨尿进行检测，结果显示，肿瘤组阳性检出率为83.9%，显著高于对照组，差异有统计学意义；食管癌、贲门癌、胃癌患者的阳性检出率分别为78.9%、82.4%和88.5%，提示该试剂对消化道肿瘤更具有特异性及敏感性。本研究结果与文献［14-17］报道的结果基本一致。

综上所述，检测尿液对羟基苯丙氨酸可用于恶性肿瘤的筛查及早期诊断，具有取材方便、操作简单、灵敏度高、特异性强、可目测判定结果等特点，有较好的推广及应用价值。

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