重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效分析

石炎川 蔡若蔚 陈跃鸿 王凌星 杨妙雄 郭婷辉

1)福建医科大学附属漳州市医院神经内科，福建 漳州 363000 2)福建医科大学附属第二医院神经内科，福建 泉州 362000

近年来，国内外越来越重视脑梗死的超早期溶栓治疗，溶栓治疗的相关研究也越来越多，临床上的应用日益广泛。急性脑梗死患者在起病后一定时间内接受早期溶栓治疗，可能促使堵塞血管再通、血流恢复，减少脑细胞死亡，减轻神经功能缺损。目前，国内外广泛应用rt-PA进行动、静脉溶栓治疗急性脑梗死，取得显著的临床疗效。rt-PA是一种采用DNA重组技术生产的蛋白酶，低程度激活游离型纤溶酶原的同时有选择性地溶解局部的血凝块[1]。rt-PA不会引起纤溶亢进，是目前国际上应用最广泛、循证医学证据最多的静脉溶栓药物[2]。本研究主要观察发病4.5 h内的急性脑梗死患者使用rt-pA静脉溶栓的临床疗效、出血和死亡风险，并评价急性脑梗死患者不同时间窗内应用rt-PA静脉溶栓的临床疗效、神经功能缺损改善情况及其出血、死亡风险，以扩大静脉溶栓治疗的患者群体，提高患者生存质量。

1 资料与方法

1．1一般资料258例急性脑梗死患者均来自福建医科大学附属漳州市医院神经内科病房2012-01—2014-09收治的患者，男159例，女99例，年龄39～83(63.22±13.31)岁。入选病例符合1995年中国第4次脑血管病学术会议修订的诊断标准[3]，并经颅脑CT排除脑出血和非血管性卒中。向患者及家属告知病情及溶栓治疗可能带来的积极作用及风险，按照家属意愿及是否签订溶栓治疗知情及同意书，将本次研究对象分成溶栓组及对照组，其中4.5 h内发病急性脑梗死患者进行静脉溶栓治疗为静脉溶栓治疗组(简称溶栓组)，以同期发病4.5 h内就诊但未进行静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者为对照组；对比2组入院时年龄、性别等一般资料和高血压、糖尿病、心脏病等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1～2。

表1 2组基本资料对比

表2 不同时间窗溶栓患者基本资料对比

1．2纳入标准溶栓组患者符合中国1995年《各类脑血管疾病诊断要点》[4]中关于脑梗死的诊断标准，治疗方法参照《中国急性缺血性卒中诊治指南2010》[5]制定的规范。同时溶栓组病例还符合以下条件：(1)发病4.5 h内；(2)年龄18～80岁；(3)神经功能缺损症状和体征超过1 h无缓解倾向，且较严重(NIHSS评分4～24分)；(4)颅脑CT已排除颅内出血；(5)患者或家属均在医院伦理委员会监督及允许下，知情同意并签字。

1．3溶栓治疗排除标准(1)已知有颅内出血史或怀疑颅内出血(包括蛛网膜下腔出血)；有严重中枢神经系统损害史(如肿瘤、动脉瘤、颅内或脊髓手术)；已证实的溃疡性胃肠疾病(3个月内)；2周内进行过大的外科手术；1周内有不可压迫部位的动脉穿刺；(2)3个月内有明确的脑梗死或心肌梗死史；(3)严重的肝脏疾病，包括肝衰竭、肝硬化、门脉高压、食管静脉曲张和活动性肝炎；(4)已在口服抗凝药(如华法令)，且INR>1.5；48 h内接受过肝素治疗；(5)血小板计数<1×105个/L；(6)血压：收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒张压>100 mmHg；(7)血糖<50 mg/dL(2.7 mmol/L)或>400 mg/dL(22.2 mmol/L)；(8)妊娠。

1．4方法2组均给予急性脑梗死常规治疗，包括他汀类药物、改善脑细胞代谢、预防并发症、支持及对症治疗等。脑神经营养方案：依拉达奉注射液30 mg与生理盐水100 mL混匀静滴，2次/d，连续治疗14 d。脱水及降低颅内压方案：甘露醇0.5 g/kg给药，3～4次/d，连续治疗7～14 d。

1．4．1 溶栓组治疗方案：根据体质量尽快给予rt-PA静脉注射，按0.9 mg·kg-1的剂量给药，最大剂量90 mg。将总量的10%于1 min内静脉推注，将剩余量的90%加入生理盐水，稀释至浓度0.2 mg/mL，持续静滴1 h。溶栓后24 h复查凝血指标和颅脑CT/MRA，如无颅内出血，溶栓治疗24 h后给予阿司匹林及氯吡格雷口服，具体用法与对照组相同。如影像检查提示有颅内出血者，禁用阿司匹林等抗血小板聚集及其他抗栓治疗，并酌情给予止血、脱水利尿降颅压及神经保护剂治疗。

1．4．2 对照组治疗方案：患者入院后立即予阿司匹林100 mg/d，联用氯吡格雷75 mg/d。

1．5观察指标

1．5．1 疗效：按《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[3]进行疗效评定。神经功能缺损评分减91%～100%为治愈；减少46%～90%为显效；减少18%～45%为有效；减少或增加<17%为无效；增加>18%为恶化；死亡。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1．5．2 NIHSS评分：对比溶栓组及对照组、<3 h溶栓窗及3～4.5 h溶栓窗治疗前、治疗后24 h及90 d的NIHSS评分，分数越高，提示神经功能受损程度越严重。

1．6统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料进行正态分布检验，如符合正态分布使用t检验，计数资料对比使用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组治疗前后NIHSS评分比较溶栓前2组NIHSS评分无显著差异(P>0.05)。溶栓组溶栓后24 h、7 d的NIHSS评分均较溶栓前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗后24 h、7 d的NIHSS评分较治疗前无显著差异(P>0.05)。溶栓组治疗后24 h、90 d的NIHSS评分均较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后NIHSS评分比较分)

注：与治疗前比较，＊P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2．2不同时间窗溶栓患者NIHSS评分比较3～4.5 h时间窗溶栓组与<3 h时间窗溶栓组溶栓前NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)，溶栓后24 h、90 d NIHSS评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。溶栓后24 h、90 d 2组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2．3溶栓组和对照组治疗90 d后疗效比较溶栓组与对照组治疗90 d后疗效比较，治愈率差异有统计学意义(χ2=7.83，P<0.05)，好转率差异有统计学意义(χ2=8.91，P<0.05)。见表5。

表4 不同时间窗溶栓患者NIHSS评分比较分)

表5 溶栓组和对照组治疗90 d后疗效比较 [n(%)]

2．4不同时间窗溶栓治疗90 d后疗效比较治疗90 d后，2组治愈率差异无统计学意义(χ2=0.16，P>0.05)，好转率差异无统计学意义(χ2=0.33，P>0.05)。见表6。

表6 溶栓组不同时间窗治疗90 d后疗效比较 [n(%)]

2．5颅内出血情况溶栓组6例并发实质性脑出血，9例并发出血性梗死，并发颅内出血15例(7.6%)；对照组4例(6.5%)并发出血性梗死，无实质性脑出血。2组颅内出血情况比较差异无统计学意义(χ2=0.13，P>0.05)。<3 h时间窗溶栓组5例并发颅内出血，3～4.5 h时间窗溶栓组10例并发颅内出血，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.33，P<0.05)。

2．6死亡情况2组死亡12例，其中溶栓组8例，病死率4.1%；对照组4例，病死率6.5%。2组病死率比较，差异有统计学意义(χ2=2.91，P<0.05)。<3 h时间窗溶栓组死亡5例，病死率4.3%；3～4.5 h时间窗溶栓组死亡3例，病死率3.7%，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.05，P>0.05)。

3 讨论

中国是全球第一卒中大国，每年新发脑卒中患者超过200万人。卒中已成为中国居民的第1位死因，每年因卒中死亡人数约165万人，其中脑梗死占卒中总数近80%。急性脑梗死最主要病因是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化斑块破裂导致远端血管堵塞，造成血管供血区的脑组织缺血缺氧，最终导致脑组织坏死；动脉粥样硬化的根本原因主要是高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等，可以说这些危险因素是脑梗死的“后备军”。随着我国居民生活方式、饮食习惯、社会环境、精神压力等的改变，居民各项危险因素发病率急剧增加。以脑梗死最主要的危险因素高血压为例，目前我国高血压患病人数超过3亿；AHA 2017-11将高血压的诊断标准下调为BP≥130/80 mmHg，如果按照这个诊断标准，我国将新增14%的高血压诊断人数，届时我国的脑梗死“后备军”将进一步强大。目前认为，急性脑梗死溶栓治疗安全有效的时间窗是在发病后3～4.5 h，最长不应超过6 h。超早期溶栓治疗是急性脑梗死最有效的恢复脑血流的方法，其临床应用标志着急性脑梗死的治疗进入一个新时代。恢复血流的方法主要为静脉推注或静滴溶栓药物。

rt-PA为第二代溶栓药物的代表，存在于人体内，是由血管的内皮细胞产生的一种糖蛋白，为组织纤溶酶原激活剂，可激活纤溶酶原，进而促进纤维蛋白的降解，是特异性纤维蛋白溶解剂。rt-PA对凝血系统组分的系统性作用较轻微，一般不会引起系统性纤溶状态，因而不易引起出血。1995年，美国国立神经疾病以及卒中研究所(NINDS)分别依据其2项临床试验结果，首次证明在发病3 h内使用rt-PA(0.9 mg/kg)治疗超早期急性脑梗死可以使广大患者群体受益[6]。因此，美国FDA于1997年批准rt-PA作为溶栓药物在美国临床上用于治疗发病3 h内的急性脑梗死患者。ECASS-Ⅰ研究[7]也证实，急性脑梗死患者在发病3 h内应用rt-PA静脉溶栓治疗安全有效。经几个大型临床试验证实，rt-PA已成为欧美缺血性脑卒中诊疗指南的推荐用药，世界各国也广泛应用rt-PA治疗发病3 h内的急性脑梗死患者。目前还处于临床试验阶段的第三代溶栓药是在第一、二代溶栓药物的基础经过系统改造而成，主要有瑞替普酶、去氨普酶、替尼普酶等。第三代溶栓药物相对于第一、二代溶栓药物来讲，在特异性、半衰期、溶检效果上均较表现出非常明显的改进和提高[8-9]。

为拓展rt-PA静脉溶栓的时间窗，使更多的患者获益，近年来，国内外很多机构、学者进行了多项关于发病3～4.5 h使用rt-PA静脉溶栓治疗的大型临床研究。2008年，ECASS-Ⅲ[10]研究了发病3～4.5 h的急性脑梗死患者应用rt-PA静脉溶栓治疗的临床疗效和安全性，结果显示，发病3～4.5 h时间窗内给予rt-PA静脉溶栓安全有效，可明显改善患者的症状及预后。第3次国际卒中实验(the third international stroke trial，IST-3)[11]是一项国际前瞻性随机双盲对照研究，纳入3 035例患者，将rt-PA静脉溶栓治疗的时间窗扩大至6 h，平均给药时间4.2 h，为溶栓时间窗进一步拓宽提供了实验依据。本研究中196例溶栓患者，治疗后24 h与治疗前NIHSS评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后7 d与治疗前NIHSS评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示发病4.5 h内急性脑梗死患者采用rt-PA静脉溶栓治疗，24 h和7 d后的神经功能缺损均可得到明显改善。本研究中，rt-PA静脉溶栓组有效率高于对照组(P<0.05)，进一步证实了rt-PA静脉溶栓治疗加脑梗死常规治疗临床疗效优于脑梗死常规治疗。

本研究显示，3 h溶栓治疗后24 h、7 d与3～4.5 h溶栓治疗后相同时间NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，证实发病3～4.5 h时间窗内进行rt-PA静脉溶栓治疗与发病3 h时间窗内进行rt-PA静脉溶栓治疗一样，均可明显改善急性脑梗死患者的神经功能缺损症状。2个不同时间窗溶栓的临床疗效对比，差异无统计学意义(P>0.05)，证实发病3～4.5 h进行静脉溶栓的临床疗效与发病3 h内溶栓治疗一样，可以取得显著临床疗效。典型病例见图1～3。图1为发病3 h内颈内动脉系统梗死，图2为发病3～4.5 h颈内动脉系统梗死，图3为发病3～4.5 h椎基底动脉系统梗死，3位患者静脉溶栓后颅内虽有梗死病灶，但临床症状均明显改善。

图1 患者 男，62岁，以“突发右侧肢体无力2 h”就诊，NIHSS评分10分，急诊头颅CT未见明显异常，发病2.75 h给予rt-PA 60 mg，24 h NIHSS评分2分，颅脑MR示左侧额颞顶枕岛叶急性脑梗死

图2 患者 女，76岁，以“突发左侧肢体无力3 h”就诊，NIHSS评分11分，急诊头颅CT示右侧基底节区多发腔隙性梗死，发病3.5 h给予rt-PA 50 mg，24 h NIHSS评分5分，颅脑MR示右侧额顶叶、岛叶、基底节区多发急性脑梗死

图3 患者 女，69岁，以“突发左侧肢体无力4 h”就诊，NIHSS评分8分，急诊头颅CT示双侧基底节区少许腔隙性梗死，发病4.3 h左右给予rt-PA 50 mg，24 h NIHSS评分2分，颅脑MR示脑桥右侧部急性脑梗死

静脉溶栓治疗最严重的并发症是颅内出血。颅内出血表现为实质性脑出血和出血性梗死。实质性脑出血多急性期起病，多突发头痛、恶心呕吐、肢体无力、语言障碍等，首选CT检查，如有必要，增加MRI检查，明确颅内出血，可抽血行血常规、肝肾功能等检查；可能使患者病情加重，临床表现为神经功能缺损程度加重，出现颅高压，甚至脑疝、死亡，一般需要临床采取相应的干预措施。出血性梗死的发生机制可能与血管再通有关，是急性脑梗死的一个自然发展过程[12-13]，一般不需特殊处理。皮肤黏膜出血也是溶栓治疗可能的并发症，但多不会引起严重不良后果，所以，临床一般无需进行特殊干预。本研究还提示，rt-PA静脉溶栓治疗未增加颅内出血的风险，但可能使总体的出血风险增加。另外，发病3～4.5 h进行rt-PA静脉溶栓的患者与发病3 h内进行溶栓的患者相比更易并发颅内出血，说明rt-PA静脉溶栓并发颅内出血发生率与开始治疗的时间有关，其机制可能是随着缺血时间的延长，缺血半暗带的低灌注组织发生不可逆坏死，在血流恢复后更易出现再灌注损伤，引起出血性转化[14]。溶栓治疗在改善急性脑梗死患者神经功能缺损程度的同时，也能减少死亡的风险。溶栓治疗效果受多种因素影响，国内研究发现[15]，患者预后与年龄、病情、心脏病、糖尿病及营养状况等因素有关。还有研究发现，≥80岁与<80岁患者静脉溶栓治疗后早期NIHSS改善差异无统计学意义，≥80岁者病死率明显增加[16]。

我们认为，发病4.5 h内的急性脑梗死患者也应积极给予rt-PA静脉溶栓治疗。“时间就是大脑”，rt-PA静脉溶栓治疗应推广到有条件的基层医院，特别是距离大医院较远的基层医院，让在时间窗内就诊的急性脑梗死患者及时得到有效的治疗，这也是目前正在推行的“脑卒中救治地图”制定的基础之一。

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