重症急性呼吸窘迫综合征临床转归的预测因素分析

仇晟，王美菊，焦玉丁，刘双林，李琦

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性进行性缺氧性呼吸衰竭，其发病机制错综复杂，病死率居高不下[1]。重症ARDS是目前重症患者呼吸衰竭的常见原因，病理机制复杂，死亡率高，其病死率可高达40%～60%[2]。鉴于ARDS的高死亡率，早期识别危险因素有助于改善预后和指导临床治疗策略[3]。目前大部分临床研究只是将特定时间的单一数据与患者预后相比较，缺乏连续的多时间段的数据采集，没有动态观察相应指标的长程变化与重症ARDS患者病情转归的关联性。本研究回顾性分析2012年2月－2017年4月陆军医大学新桥医院重症监护病房(ICU)收治的重症ARDS患者的临床资料，以期能够筛选出早期动态预警重症ARDS转归的具有代表性的指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准 ①2012年2月－2017年4月我院呼吸重症监护室收治的患者；②符合ARDS柏林定义[4]且氧合指数(PaO2/FiO2)＜150；③年龄大于18岁；④入院时间大于48h，临床资料完整。本研究入选的患者均未测量肺动脉楔压(PCWP)，而是根据症状、体征和心电图、超声心动图等常规检查排除心源性肺水肿。在本研究之前，课题组对2002－2012年近10年来我科ARDS患者的临床资料进行回顾性研究发现，PaO2/FiO2＜150是ARDS患者病死率的独立危险因素，并且该标准与既往部分研究结果吻合[5-6,14]，故本研究在符合柏林定义ARDS诊断的基础上以PaO2/FiO2＜150作为患者入选标准。

1.1.2 多器官功能障碍综合征(MODS)诊断标准参考北京市科委重大项目“MODS中西医结合诊治/降低病死率研究”课题组所制定的诊断标准[7]。

1.2 研究方法 ①收集患者的一般情况，包括年龄、性别、病因、起病前6个月有无基础病史、是否发生MODS及受累的肺外器官和数目；根据28d的生存状态将患者分为存活组和病死组。②收集患者确诊ARDS时的生命体征，包括脉搏、体温、呼吸频率、血压、急性病理生理学和慢性健康评价(APACHE) Ⅱ评分。③收集确诊ARDS后24h内实验室检查结果以及治疗期间1周内的动态实验室检查结果，包括pH值、二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压PaO2、吸入氧体积分数(FiO2)等血气分析项目，计算PaO2/FiO2。血常规：血红蛋白(Hgb)、白细胞(WBC)、血小板(Plt)。血生化、肾功和血糖：尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、钾离子(K+)、钠离子(Na+)、血糖。肝功能：白蛋白(Alb)、总胆红素(TBiL)等指标。凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原、D-二聚体。其他：降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)、乳酸、T淋巴细胞计数等。计算APACHE Ⅱ评分和各项生化指标治疗7d内变化率，公式为：(第7天数值―第1天数值)/第1天数值×100%。

1.3 治疗方案 积极治疗导致ARDS的诱因和原发病，在此基础上，所有71例患者均接受机械通气治疗。其中经鼻气管插管有创通气63例，主要采用压力控制通气或容量控制通气模式，行保护性肺机械通气策略；无创面罩呼吸机辅助通气8例，采用压力支持通气+持续气道正压或双时相气道正压模式。另外，71例患者中，9例因诊断脓毒血症休克、间质性肺疾病或病毒性肺炎，早期予以大剂量激素冲击治疗(甲泼尼龙≥160mg)；2例接受持续血液滤过治疗。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。基线特征中，计数资料在两组间的差异采用χ2检验进行检测，生化指标等连续性变量因服从正态分布并满足方差齐性故采用t检验进行比较。对所得资料中可能导致ARDS患者死亡的因素进行logistic回归分析，计算比值比(OR)和95%可信区间(CI)，并对筛选出的危险因素进行逐步向前logistic回归分析，得出导致ARDS患者死亡的独立危险因素，以P＜0.05作为入选变量标准，P＞0.15作为剔除变量标准。由独立危险因素行协变量logistic回归计算得到每例患者的死亡概率，以死亡概率值作为检验变量，采用受试者工作特征曲线(ROC)分析模型对患者28d后死亡的预测效能。

2 结　果

2.1 ARDS患者总体情况 收集ARDS病例237例，排除病例166例，其中123例(51.9%)PaO2/FiO2＞150，37例(15.6%)住院时间＜48h，6例(2.5%)年龄＜18岁，最终纳入符合标准者71例(29.9%)。71例患者中男53例(70.4 %)，女18例(29.6%)，年龄19～81(49±16)岁。本研究观察终点设为确诊后28d，至观察终点时，41例(57.7%)患者死亡，67例(94.36%)患者出现MODS，肺外脏器功能障碍在死亡组和存活组中的比较见表1，其中58例有入院后7d的连续生化指标监测值。

2.2 死亡和存活组ARDS患者一般临床资料及指标7d变化率比较 两组基线APACHE Ⅱ评分、7d后发生功能障碍的肺外器官的数目、APACHE Ⅱ评分7d内变化率、pH值变化率、PaCO2变化率、PaO2/FiO2变化率等差异有统计学意义(P＜0.05)。其中死亡组基线APACHE Ⅱ评分及APACHE Ⅱ评分7d内的增加率明显高于存活组，而7d内PaO2/FiO2增加率明显低于存活组(P＜0.05，表2)。

表1 71例患者的肺外脏器功能障碍与病死情况[例(%)]Tab.1 The mortality and dysfunction of extrapulmonary viscera of 71 patients [n(%)]

2.3 入院时基线指标和指标7d变化率与ARDS患者死亡风险的关系 单因素logistic回归分析表明，基线指标中只有初始APACHE Ⅱ评分与死亡风险明显相关，其中APACHE Ⅱ评分≥18分患者的死亡风险是＜18分者的3.23倍(表3)，其他基线指标包括PaO2/FiO2、前蛋白(prealbumin)、血肌酐等均与死亡风险无显著相关性。但是，肺外器官功能障碍数目(7d后)、APACHE Ⅱ评分7d变化率、pH值、CO2分压和PaO2/FiO2的7d变化率均与患者死亡风险明显相关。其中APACHE Ⅱ评分在7d内增加越多，死亡风险越大；PaO2/FiO27d内增加越多，死亡风险越小(表3)。

表2 两组重症ARDS患者临床资料比较(±s)Tab.2 Clinic data of the two groups of severe ARDS patients (±s)

表2 两组重症ARDS患者临床资料比较(±s)Tab.2 Clinic data of the two groups of severe ARDS patients (±s)

Index Alive (n=30)　Death (n=41)　P APACHE Ⅱ (n)＜18 18　13　0.018≥18　12　28 Age (year, x±s)46.77±2.90　50.68±2.56　0.317 APACHE Ⅱ score (x±s)16.07±1.05　20.07±0.94　0.006 pH (x±s)7.36±0.02　7.39±0.02　0.417 PaCO2 (mmHg, x±s)37.60±2.54　38.44±3.22　0.849 PaO2 (mmHg, x±s)76.41±4.77　76.66±3.71　0.967 PaO2/FiO2 (x±s)109.20±6.52　95.95±4.98　0.105 Prealbumin (mg/L, x±s)109.70±16.78　128.60±14.66　0.400 Serum creatinine (μmol/L, x±s)83.30±11.48　125.90±21.54　0.120 K+ (mmol/L, x±s)4.01±0.09　4.25±0.11　0.113 The number of functional disorders of the external organs of the lungs (in 7 days; n, x±s)2.269±0.204　4.024±0.183　＜0.001 The rate of changes in 7 days (%)APACHE Ⅱ score–0.356±0.049　0.296±0.094　＜0.001 pH　0.007±0.002　–0.009±0.004　0.002 PaCO2　0.051±0.073　0.515±0.161　0.012 PaO2　0.446±0.127　0.186±0.100　0.111 PaO2/FiO2　1.554±0.253　0.289±0.138　＜0.001 Prealbumin　0.710±0.587　0.041±0.237　0.305 Serum creatinine　0.020±0.118　0.234±0.273　0.469 K+　0.040±0.045　0.095±0.051　0.421

2.4 Logistic回归模型对患者病情转归的预测作用将所有前述因素作为协变量纳入模型，采用逐步法进行变量筛选，logistic回归结果表明仅肺外器官功能障碍数目(7d后)和APACHE Ⅱ评分7d变化率是重症ARDS患者28d死亡的独立危险因素(表4)。将这两个因素作为协变量，采用logistic回归计算得到每例患者的死亡概率，以死亡概率值作为检验变量，由ROC曲线分析得出上述两个变量对重症ARDS患者28d死亡风险有很高的预测作用，曲线下面积(AUC)达0.926(图1)。根据约登指数(Youden index)，取最佳截断值(cut-off value)为0.61927，概率值对死亡判断的灵敏度、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别高达93.9%、91.7%、93.3%、91.7%。

患者死亡概率计算公式为：g(x)=–2.918+0.992×受累脏器数目+3.420×APACHE Ⅱ评分7d变化率；P(死亡)=exp(g)/[1+exp(g)]。

3 讨　论

尽管随着危重病诊疗技术的提高，ARDS病死率有一定程度的下降，但总体来说，目前ARDS的病死率仍较高。对1967－1994年国际正式发表的ARDS临床研究进行的Meta分析显示，共计3264例ARDS患者病死率在50%左右[2]。2001年3月－2002年3月，中国上海市15家成人ICU机构的ARDS病死率高达68.5%[8]。在不同研究中，ARDS的病因构成、疾病严重程度和治疗条件不同可能是导致ARDS病死率不同的主要原因。在我院呼吸ICU入组的71例重症ARDS患者中，根据ARDS诱因部位可分为：直接肺损伤58例(81.7%)，死亡率60.3%，其中严重肺部感染49例(69.0%)、吸入性肺炎8例(11.2%)、肺挫伤1例(1.4%)；间接肺损伤13例(18.3%)，死亡率53.8%，其中全身炎症反应综合征(SIRS)5例(7%)、重症胰腺炎5例(7%)、术后腹腔感染2例(2.8%)、颅脑外伤术后1例(1.4%)。本研究证实ARDS患者因肺内因素造成的病死率高于肺外因素，与国内外大部分研究结果相似[9-11]。本研究中，重症ARDS患者总体死亡率为57.7%，与国外报道相近。

图1 ARDS患者死亡风险预测的ROC曲线Fig.1 そe ROC curve predicting the death risk of ARDS patients

ARDS的预后指标一直是临床科研工作的重要内容。自1985年首次报告以来，APACHE Ⅱ评分系统[12]本身已是常用于危重病患者临床病情评估的方法，可客观评价疾病严重程度、判断预后，其分值为0～71分，得分越高表明病情越严重，死亡风险越大[13]。本研究结果显示，APACHE Ⅱ评分≥18分的患者死亡风险是＜18分患者的3.23倍，与帅维正等[14]的研究结果相似。而且，本研究发现APACHEⅡ评分7d内变化率是重症ARDS患者28d死亡的独立危险因素，该结果提示需要早期、动态地对重症ADRS患者进行病情评估，根据病情变化及时调整治疗方案，可能有助于改善患者预后。

PaO2/FiO2是动脉血氧分压与吸氧浓度的比值，临床上常用来反映全身的氧合情况，PaO2/FiO2越低，表明机体缺氧越严重。柏林定义根据PaO2/FiO2的高低将ARDS分为轻、中、重三个程度，研究发现不同病情严重程度的ARDS病死率不同，且随PaO2/FiO2的降低而逐渐升高，是影响ARDS患者预后的危险因素[4,15]。Estenssoro等[16]发现死亡组ARDS患者PaO2/FiO2明显低于存活组，且发病前3d内缺氧严重程度是病死率的相关因素。本研究中死亡组与存活组ARDS患者的平均PaO2/FiO2分别为95.95±4.98和109.2±6.52，两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。PaO2/FiO2小于150是本研究的入选标准，即总体患者的PaO2/FiO2都较低，这可能是导致死亡组与存活组之间无统计学差异的原因之一。本研究结果显示PaO2/FiO2、pH值、PaCO2的7d变化率与患者死亡风险显著相关，PaO2/FiO27d内增加越多，死亡风险越小。因此早期积极改善患者PaO2/FiO2、减轻机体缺氧、减少CO2潴留十分重要。

许多研究表明，引起大多数ARDS患者死亡的主要原因并非呼吸衰竭，而是MODS和脓毒性休克，单纯因呼吸衰竭而死亡的仅占9%～16%[17-19]。SIRS是ARDS在肺部的失控，肺部炎症因子释放，一方面直接损伤肺泡-毛细血管，另一方面进入体循环，激活、诱导其他脏器的内皮细胞，导致炎症进一步扩大，最终产生多器官功能衰竭，因此ARDS也是造成MODS的导火索[20]。本研究死亡的41例重症ADRS患者均出现MODS，死亡率列前三位者分别为心血管功能障碍(93.10%)、凝血系统功能障碍(83.33%)、肾脏系统功能障碍(83.33%)。需要特别注意的是，随着对ARDS病理生理过程中凝血紊乱机制认识的不断深入，需进一步重视抗凝治疗。本研究中肺外器官功能障碍数目(7d后)是重症ARDS患者28d死亡的独立危险因素。所以，在临床救治ARDS过程中，不仅需要积极处理原发病并予以呼吸支持，还需要早期积极地进行心、脑、肝、肾、凝血功能等重要脏器功能的监测与保护，预防和降低MODS的发生，这些策略可能成为提高重度ARDS患者存活率的关键。

综上所述，影响重症ARDS患者临床转归的因素复杂，需要早期对重症ADRS患者的原发病进行处理并予以呼吸支持，缓解病情进展。同时需对患者的重要脏器进行密切监测与保护。本研究证实肺外器官功能障碍数目(7d后)和APACHE Ⅱ评分7d变化率是重症ARDS患者28d死亡的独立预测因素，将这两个因素作为协变量构造的死亡率预测公式对重症ARDS患者28d死亡风险有较高的预测作用，该结果值得采用前瞻性、多中心、大样本试验予以进一步验证。

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