乳腺特异性伽马成像半定量指标与乳腺癌临床特征的相关性

倪小健， 马晶晶， 张宏伟， 朱 玮*

1. 复旦大学附属中山医院普通外科，上海 200032 2. 南京市妇幼保健院，南京医科大学附属妇产医院，南京 210004

乳腺癌是女性最常见的肿瘤[1]。目前乳腺疾病的诊断主要依赖于乳房X线检查(mammography, MMG)、超声检查、磁共振乳房成像(magnetic resonance mammography, MRM)。乳腺癌早期诊断能降低癌症相关死亡率。在西方发达国家，MMG是公认的乳腺癌检测的黄金手段。然而，与西方女性相比，中国女性的乳房更密更小，这减少了MMG的诊断准确性[2-3]。MMG对术后瘢痕形成、假体植入的乳腺检查较困难，且易漏诊不伴有钙化的导管原位癌(ductal carcinomainsitu, DCIS)以及胸壁肿块。超声检查受检查者主观因素影响较大，灵敏度和特异度较低[3-4]。MRM的局限性为假阳性率较高、诊断率偏倚等，且对有铁磁植入物、乳房过大和患有幽闭恐惧症的患者[5]禁忌。

乳腺特异性伽马成像(BSGI)是一种分子功能乳房成像手段，已被用于诊断乳腺癌，其不受乳腺密度的影响。因此，BSGI能够弥补MMG、超声以及MRM的不足。此外，BSGI具有无痛苦、检查时间较短、经济、安全等优点。但BSGI依然有一些不足：例如某些良性病灶的细胞生长较为活跃，使BSGI诊断的假阳性率增高；目前无统一操作规范和流程；有些患者拒绝接受放射性同位素诊断等。

本研究旨在评估BSGI与年龄、肿瘤大小、组织学分级、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、Ki-67、腋窝淋巴结状态、分子亚型等乳腺肿瘤临床特征之间的相关性，进而判断其预测乳腺肿瘤患者预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年1月到2017年7月在复旦大学附属中山医院经手术治疗的668例患者。本次回顾性研究得到复旦大学附属中山医院伦理委员会批准，患者事先签署知情同意书。纳入标准：(1)年龄大于18岁的女性；(2)未妊娠；(3)病理诊断为非转移性乳腺癌；(4)术前行BSGI检查；(5)BSGI检查能获得肿瘤组织与正常组织放射度的比值(T/N)。排除标准：(1)无病理报告；(2)BSGI检查缺少T/N值；(3)肿瘤复发；(4)既往有乳腺切除手术史；(5)BSGI检查前3 d行乳房活检术；(6)既往接受新辅助化疗或放疗。

1.2 乳腺成像

1.2.1 设备 高分辨率的BSGI机(Dilon 6800；γ相机；Dilon Technologies，Newport News，VA)用于获得乳房病变的视觉图像。采用99mTc-MIBI(北京光美集医疗科技有限公司)作为放射性物质，放射化学纯度为95%。

1.2.2 成像方法 患者取坐位，经可疑乳腺病变的对侧上肢静脉注射740～925 MBq(15～20 mCi)99mTc- MIBI，6～10 min后，将病变侧乳房放置在托板和压迫板之间，取双侧头尾位(CC)和内外侧斜位(MLO)摄片。每幅成像需7～10 min或达到成像标准。扫描参数：电压140 keV，窗宽10%。

1.3 图像分析 乳腺BSGI由两名核医学科医师独立阅片，若有分歧则通过讨论达成一致意见。BSGI的诊断依据2010年美国核医学学会(Society of Nuclear Medicine, SNM)标准，根据T/N诊断。视觉分析结果如下：阳性(焦点放射性示踪剂吸收增加)或阴性(缺乏吸收或为分散异质生理性吸收)。结果分为：(1)阳性乳腺癌诊断；(2)不定；(3)良性疾病。以CC和MLO位的最大T/N值作为半定量分析参数。

1.4 临床病理指标 收集患者ER、PR、HER-2、核相关抗原(Ki-67)的表达情况和腋窝淋巴结转移情况，分析不同临床病理特征患者间T/N值差异。

1.5 统计学处理 使用STATA 15.0软件进行统计分析。中位数比较采用Kruskal-Wallis检验；T/N值与独立预测因子间的相关性采用Spearman秩和检验。检验水准(α)为0.05。

2 结 果

2.1 患者临床特征 668例乳腺疾病患者年龄为20～90岁，中位年龄53岁。其中505例恶性肿瘤患者中，有490例呈现单一乳房肿块、10例为双侧乳腺癌、5例呈现多病灶病变。病理亚型以浸润性导管癌(IDC)为主，为419例(82.9%，表1)。

2.2 假阴性和假阳性 经T/N诊断的505例恶性肿瘤患者中，24例(4.75%)为假阴性，包括17例(3.36%)IDC、5例(0.99%)导管原位癌(DCIS)、1例(0.19%)浸润性小叶癌(ILC)、1例(0.19%)混合IDC和ILC。经T/N诊断的163例良性乳腺肿瘤患者中，有63例(38.6%)病变为假阳性，包括18例(11.0%)纤维腺瘤、23例(14.1%)腺病、21例(12.9%)导管内乳头状瘤、1例(0.6%)慢性炎症。

表1 浸润性乳腺癌的病理分型

2.3 ROC曲线分析 以病理学结果为金标准，恶性定义为1，良性定义为0。将所有纳入患者的病理学特征及T/N值输入STATA 15.0软件，得出ROC曲线(图1)。ROC分析显示，诊断乳腺恶性肿瘤T/N的分界值为1.81，AUC为0.83(SD=0.844, 95%CI 0.812～0.872)，BSGI敏感性为84.53%，特异性为74.02%。

图1 ROC曲线分析BSGI(T/N)诊断乳腺恶性肿瘤的价值

2.4 T/N值与肿瘤大小、组织学分级等病理特征之间的相关性 T/N值与患者ER、PR、HER-2、组织学分级、分子分型之间无显著相关性；不同Ki-67水平、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况患者间T/N值差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

3 讨 论

BSGI起源于乳腺闪烁扫描，依赖于小视野γ相机与99mTc- MIBI示踪剂。BSGI的图像主要基于视觉光谱分析和半定量指标分析。99mTc-MIBI作为一种肿瘤非特异性放射性示踪剂，进入体内后90%被动扩散至细胞的线粒体，衰变释放出γ射线，伽马相机即可检测出。99mTc-MIBI的吸收与肿瘤大小、组织学级别、腋窝淋巴结状态等相关[6-7]，而与乳腺癌分子亚型间的相关性不明确[5,8]。

表2 T/N值与乳腺癌病理特征之间的相关分析

本研究纳入668例患者，其中经病理学诊断乳腺癌患者505例，乳腺良性肿块患者163例。乳腺肿瘤的Ki-67值、肿瘤大小、淋巴结状态与T/N值显著相关(P<0.05)。505例乳腺癌患者中有24例漏诊，包括17例IDC、5例DCIS、1例ILC、1例混合IDC和ILC。163例乳腺良性肿瘤中有63例病变为假阳性，包括18例纤维腺瘤、23例腺病、21例导管内乳头状瘤、1例慢性炎症。黏液癌癌细胞中黏液成分较多，易影响示踪剂显影及其与周围正常组织的对比，导致诊断失误[1]。文献[9]报道，采用BSGI对4例DCIS的检测敏感性达100%。本研究纳入的DCIS直径较小，而BSGI对临床上隐匿性DCIS病灶或较小直径病灶的诊断尚需深入研究。肿瘤大小也是影响BSGI诊断的一个因素[10]。本研究中，不同乳腺癌分子分型(ER、PR、HER-2、Ki-67)间，T/N值差异无统计学意义，可能与纳入例数较少有关。此外，由于腋窝血运丰富，腋窝组织显影强度较正常组织大[11]，腋窝正常组织与转移淋巴结显影强度的差别减小，导致转移淋巴结诊断难度增加。

本研究存在一些不足：(1)BSGI结果判读依赖于经验，可能存在主观性，诊断医师经验不丰富易造成误诊；(2)本研究属于单中心研究，纳入病例较少。因此，今后需扩大样本量，积累诊断经验，以验证本研究结论。目前没有影像学检查方法能检出所有可疑的乳腺肿块，临床工作中需根据患者的具体情况，并联合多种影像学诊断技术，提高早期乳腺肿块的诊断率。

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