高同型半胱氨酸与高血压和心房颤动关系的研究进展

黄惠娟，何燕

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

高血压是临床常见慢性病，心房颤动是常见心律失常。心房颤动和高血压并存不仅是因为动脉血压升高增加了心房颤动的发生率，还因为二者有共同的发病风险因素和条件，如吸烟、糖尿病和饮酒等。高同型半胱氨酸血症是高血压最常见的危险因素，伴有高同型半胱氨酸的高血压称之为H型高血压。本文就高同型半胱氨酸与高血压和心房颤动的关系作一综述。

1 高同型半胱氨酸与高血压的关系

同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢的中间产物，我国高血压患者中约3/4伴有高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症不仅是高血压病最常见的危险因素，可用于高血压的危险分层[1]，且高血压与高同型半胱氨酸血症在脑卒中发病风险上倍增效应明显。一项巢式病例对照研究结果提示，H型高血压是血管疾病发生和患者死亡的主要危险因素，H型高血压患者特别受益于同型半胱氨酸降低治疗以及抗高血压治疗，同时患者同型半胱氨酸浓度升高可使短期和长期抗高血压治疗的疗效显著降低[2]。

1.1 高同型半胱氨酸介导高血压的发生 同动脉粥样硬化一样，目前高血压被认为是一种炎症性疾病。有研究者采用高同型半胱氨酸大鼠模型探究同型半胱氨酸对大鼠血压的影响，发现高同型半胱氨酸血症激活血管紧张素转换酶后诱导内质网发生变化和氧化应激产生，导致收缩压升高[3]。临床和动物研究观察已经确定同型半胱氨酸发挥其破坏作用的靶点包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、结缔组织、血小板、凝血因子、脂质和一氧化氮(NO)信号转导分子等。目前，同型半胱氨酸介导高血压的主要病理机制可能为：①氧化应激：高血压本身可导致氧化应激，氧化应激水平越高，高血压所致的动脉硬化越严重[4]；②内皮功能失调：同型半胱氨酸通过使自由基及氧化还原失衡，增强免疫和炎症反应，扰乱NO / NO合酶系统的平衡，使凝血和纤溶系统紊乱，影响脂质代谢而致血管损伤；③血管重塑：同型半胱氨酸能激活金属蛋白酶，在病理状态下导致细胞骨架的排列和细胞重构；为了补偿这种结构改变，心脏负荷进一步增加，产生不利的心脏重塑[5]；不仅如此，同型半胱氨酸代谢不良还和基质重塑有关。

1.2 高同型半胱氨酸与血压变异性 血压变异性是血压在一段时间内波动程度的量化指标，能反映老年高血压患者靶器官损害的程度。程小兵等[6]报道，患者同型半胱氨酸水平与血压变异性呈正相关，且同型半胱氨酸三分位数与血压变异性的相关性由于高血压危险分层的增加而增强。同型半胱氨酸浓度升高可能降低血管紧张素转换酶抑制剂在高血压患者中的抗高血压作用[2]，而同型半胱氨酸与血压变异性之间的机制目前尚不清楚。

1.3 高同型半胱氨酸与肾功能 肾功能与高血压关系密切，而肾功能对同型半胱氨酸清除至关重要，肾功能衰竭患者的血清同型半胱氨酸水平常常升高。一项对未经治疗的高血压患者的研究表明，血清同型半胱氨酸>15 μmol/ L与微量白蛋白尿呈正相关(微量白蛋白尿是高血压早期肾损害的重要标志物)[7]，高同型半胱氨酸增加了高血压的风险。高血压致肾损伤后，肾功能衰竭患者血清同型半胱氨酸水平频繁升高，同型半胱氨酸可能在高血压诱发的肾损伤发展中起关键作用。未经治疗的伴有血清同型半胱氨酸水平升高的高血压患者，依那普利长期或短期的降压治疗作用均显著降低。

2 高同型半胱氨酸与心房颤动的关系

2.1 高同型半胱氨酸与心房颤动复发 Snezhitsky 等选择75例血清同型半胱氨酸水平升高的高血压伴心房颤动患者和无血清同型半胱氨酸水平升高的19例高血压和心房颤动患者进行对照研究。随访1年后发现，血清同型半胱氨酸水平>11.2 μmol / L与心房颤动复发率有关。另有文献则显示，血清同型半胱氨酸水平≥16 μmol/L对心房颤动复发的预测价值较高(受试者工作特征曲线下面积为0.807)[8，9]。而且，血清同型半胱氨酸水平升高不仅能预测心房颤动治疗后的晚期复发，对心房颤动治疗后早期(3个月内)复发也有良好的预测效果[10]。

2.2 高同型半胱氨酸与心房颤动持续时间 有研究者将高血压合并心房颤动的患者分为持续性心房颤动、永久性心房颤动、阵发性心房颤动三组，并选取同期入院的高血压未合并心房颤动的窦性心律患者作对照。结果显示持续性、永久性、阵发性心房颤动组血清同型半胱氨酸水平分别为(25.52±4.73)、(26.11±5.06)、(17.66±4.81)μmol/L。持续性心房颤动组、永久性心房颤动组同型半胱氨酸水平均高于阵发性心房颤动组，持续性心房颤动组和永久性心房颤动组间同型半胱氨酸水平无统计学差异。提示心房颤动的形成有炎症参与，炎症的持续存在引起心肌重构，促进了心房颤动呈持续性发生，证明同型半胱氨酸水平可能与心房颤动的持续时间有关[11]。

2.3 高同型半胱氨酸与心房血栓 有研究显示，同型半胱氨酸预测左心房或左心耳血栓的最佳分界点为13.5 μmol / L(敏感性67%、特异性65%)。血清同型半胱氨酸水平升高被认为是心房颤动患者行华法林预防缺血性事件失败的主要原因。一项对859例患者在口服抗凝药治疗期间进行随访显示，有缺血性并发症的患者血清同型半胱氨酸水平高于没有缺血性并发症的患者[12]；且随着年龄增长，血清同型半胱氨酸升高患者其血栓的发生率也同步升高。代谢性维生素B12缺乏症和维生素B降低患者血清同型半胱氨酸水平升高，对其进行相应治疗可以降低患者约30%的中风风险。

2.4 高同型半胱氨酸与心房重构 心房颤动的发生、发展涉及心房结构重构和电重构，其中包括成纤维细胞的活化和细胞外I型胶原的形成。有研究表明，血清同型半胱氨酸水平与CITP水平(CITP为I型胶原降解的标志，与心房颤动的发生和维持有关)呈正相关。在各种细胞中，ERK-MMP-9信号轴的激活可导致高同型半胱氨酸血症，引起细胞外基质(ECM)重塑[13]。从ECM提取出来的肽类物质可抑制肌肉生长抑制素的活性，使心肌细胞增大。病理状态下，ECM过度增生、沉积是心肌纤维化的重要原因[14]。此外，同型半胱氨酸升高可引起人心房肌细胞离子通道电重构，包括钠电流增加、内向整流钾增多、超速钾减少、瞬时外向钾电流减少、钠电流异常激活和失活[15]。因此，同型半胱氨酸可能会影响伴随心房颤动的病理性心房重构的程度。

3 H型高血压与心房颤动

伴同型半胱氨酸升高的高血压被特指为H型高血压。叶酸缺乏和(或)同型半胱氨酸叶酸代谢途径中关键酶的缺陷或基因突变是导致血清同型半胱氨酸水平升高的主要原因[16]。然而目前为止，国内外对于高同型半胱氨酸诊断标准意见不一。WTO的高同型半胱氨酸诊断标准为 >15 μmol/L；美国医学会的二级预防指南和2010年我国高血压防治指南提出同型半胱氨酸水平>10 μmol/L为高同型半胱氨酸。

一项对20 702例成年人的全国调查显示，H型高血压患者占全部高血压患者的80.3%[17]。另一项较新数据显示，北京老年人H型高血压患者占全部高血压的比例为50.2%(男性为55.2% ，女性为45.7%)。H型高血压不仅发生率高，而且与其他心血管件相关联。Lau等[18]大样本流行病学研究证明，H型高血压患者心血管事件发生率较单纯高血压患者高出约5倍，较正常人高出25～30倍，且H型高血压与动脉粥样斑块和中风独立相关。虽然对H型高血压采取降低同型半胱氨酸水平的治疗，但患者缺血性卒中的早期功能恢复并没有改善。H型高血压可加剧内皮功能损害，其内皮功能受损越严重，其血压变异性越大；而且收缩压变异性升高是老年原发性高血压患者新发心房颤动的独立危险因素，H型高血压可能比一般高血压发生心房颤动的概率更高。从基因角度看，MTHFR 基因 677C / T纯合突变TT基因型可能是H型高血压的重要遗传因素，而对于心房颤动患者,CC基因型频率显着高于对照组。

目前，心房颤动的病理生理学尚不完全清楚，有关H型高血压和心房颤动的关系还需进行更加深入的基础和临床探索。解释心房颤动发生的其中一个假设是，患者心脏存在异位灶或触发器，这些异位灶或触发器迅速发生纤维性传导，导致心房颤动发生。心房颤动可导致结构和电重构以及自主神经系统功能的改变。高血压导致的心房基质异常在不同的实验模型中已经证实，包括心房纤维化、传导减慢、传导异质性增加、连接蛋白43表达减少以及ERP变化不同。在自发性高血压大鼠中也发现了Ca2+处理的多种变化，包括L型Ca2+通道α1c亚单位、2型兰尼碱受体和Na+/ Ca2+交换体表达以及细胞内Ca2+负载和交替钙电流降低。

总之，高同型半胱氨酸血症与高血压和心房颤动关系密切，三者联动的高发率和重要性日益引起人们的重视。血清高同型半胱氨酸水平与心房颤动和高血压的发生、发展和预后相关，治疗高同型半胱氨酸对高血压及心房颤动的治疗有协同效应。