小胶质细胞免疫特性的研究进展

宗堪堪 崔春爱

延边大学医学院再生医学研究所（吉林延吉133000）

神经退行性疾病、脑血管病、脑外伤及脑部肿瘤患者的脑内有大量被激活的小胶质细胞，产生大量炎症因子，其介导的神经炎症是神经退行性疾病及脑部肿瘤发生和发展的重要因素之一［1-3］，也是防治神经系统疾病的一个重要目标。据美国研究资料显示，估计有540万美国人患有老年痴呆症；到了21世纪中叶，美国阿尔茨海默病（Alzhemer′s disease，AD）患者的人数将增长到1 380万，很大程度上是由“婴儿潮一代”的老龄化引起，每隔66秒就会出现一个新病例；到了2050年，可缩短为33 s、每年新增病例近100万例［4］。据路透社报道，美国正呼吁设立一项为期十年的长期投资治愈AD的研究计划，是医学界所面临的最大挑战之一。我国属人口大国，AD发病率并不低，又因年龄因素作为AD最重要的危险因素之一，认为我国AD的发病人数和发病率在未来一段时间内还会继续保持增长，对于我国的卫生服务系统及经济发展提出挑战，如何预防及治疗AD显得尤为重要，而在其中小胶质细胞直接影响着神经炎症的发生和发展，并诱导胶质瘤的增殖、迁移和侵袭。

AD在我国是继心血管疾病、癌症、中风之后的第四大死亡原因；在美国亦成为第六大致死原因。当中枢神经系统受到炎性损伤、氧化损伤时，小胶质细胞被大量激活，细胞形态发生改变，并可分泌大量炎症因子、氧自由基和活性氧等物质，对神经元起毒性作用，造成神经元的损伤。因此，近年来学者们把目光转向改变神经元的外周环境，促进神经元的保护、再生方面，以研究认知功能和神经元微环境为新的研究靶点。因此，寻找AD及神经炎症的治疗靶点，即小胶质细胞对神经元的作用机制研究显得尤为重要［5］。

1 小胶质细胞可作为AD的治疗靶点

AD是一种不可逆的、进展性的脑部疾病，可引起学习、记忆和意识功能障碍，损害人的认知能力、推理和交流能力及正常的日常活动。在中枢神经系统内，沉积于神经细胞外的β-淀粉样蛋白（amyloid protein beta）及其形成的老年斑（senile plaque）和神经细胞内神经纤维缠结（neurofibrillary tangle）是AD最主要的病理变化，其中β-淀粉样蛋白的形成是AD最重要的过程，参与各种神经退行性病变的起始反应，如神经炎症反应。研究表明，淀粉样蛋白的毒性是通过诱导小胶质细胞（microglia）分泌炎症因子和活性氧来完成的。关于神经炎症反应对于AD作用机制受到越来越多的关注，控制神经炎症对于AD的治疗可能是一种潜在的治疗方式。因脑内血脑屏障的限制，似乎认为免疫反应仅仅存在于外周组织中，而在中枢神经系统内免疫反应与外周免疫反应极为相似。免疫反应与神经生物学似乎有明显的区别，而从细胞水平来看，大脑象征着一种“静态”，而免疫系统代表着“动态反应”，若将两者结合起来，可以很好地理解神经退行性病变［6］。在中枢神经系统中，小胶质细胞功能与外周单核细胞相似。胶质细胞的活化常存在于AD的病变过程，可以释放一系列细胞因子、生长因子、补体、趋化因子及细胞黏附分子，促进淀粉样蛋白的形成，而后者进一步诱导小胶质细胞的活化。有研究表明，通过治疗可以促进抗炎因子的释放，进而抑制炎症因子的产生［7］。近几年的研究［8］表明，若抑制小胶质细胞内部炎症复合体（inflammasome），可达到控制炎症反应程度；运用分子生物学手段，改变小胶质细胞极化表型，从而达到控制炎症反应。因此，通过研究小胶质细胞的一系列免疫特性，采取一些手段去干扰整个炎症过程，探寻以小胶质细胞表面和内部信号通路以及产生的炎症因子调控为研究目标的较为新型抗AD的治疗方式，故了解小胶质细胞对神经元及中枢神经系统内肿瘤干细胞的调控机制，可作为脑外伤、脑肿瘤及AD等神经退行性疾病的临床治疗靶点。

2 小胶质细胞的免疫特性

小胶质细胞由血液中的单核细胞演化而来，是中枢神经系统内特殊的免疫细胞，也是神经炎症的主要调节因素之一，在生理学上对宿主防御和组织修复至关重要。尽管小胶质细胞密度具有区域特异性，占据人大脑中所有细胞的5%～20%，占胶质细胞群体总数的约20%［9］。小胶质细胞属于中枢神经系统内的免疫细胞，属单核吞噬细胞系，与外周单核细胞功能类似，在感染损伤及病理状态下，调控神经元的生存，使神经元-胶质细胞的微环境达到平衡［10］，是防御病因的“第一道屏障”。

2.1小胶质细胞的“双重”功能小胶质细胞作为中枢神经系统的吞噬细胞，有效监视大脑中病原体及脑内细胞碎片，并能够自发性地提供维持脑组织平衡的因子。小胶质细胞可以在神经元回路以及可塑性方面起到重要作用，也可以促进神经突触的保护和修复［11］。在某种程度上，小胶质细胞可以释放一系列神经营养因子，促进神经元突触保护和重塑作用，其中神经营养因子有助于记忆的形成及神经功能的恢复［12-13］。在AD中，小胶质细胞的活动与β-淀粉蛋白低聚物、β-淀粉蛋白碎片及小胶质细胞表面受体，如SCARA1、CD36、CD14、ɑ6β1整合素、CD47和部分Toll样受体（TLR2、TLR4、TLR6、TLR9）密切相关。当神经元受到各种不利因素影响时，小胶质细胞作为中枢神经系统中最初的免疫反应，转移至受损部位，产生作用。一般情况下，中枢神经系统内的小胶质细胞处于静止状态；而在病理状态下，神经退行性疾病、中风、外伤性损伤以及肿瘤的侵袭会导致小胶质细胞的活化，特别是神经炎症及氧化应激不仅可诱导胶质瘤的增殖、迁移和侵袭［14-15］，并与AD的发展具有紧密关系［16-17］。比如，运用脂多糖激活小胶质细胞，可以促进释放炎性一氧化氮、乳酸脱氢酶引起炎症反应和白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等细胞因子［18］，最终导致神经元死亡，提示该过程参与了神经炎症的发病机制。

2.2小胶质细胞的不同分型在中枢神经系统中，大多数小胶质细胞一般处于静止状态，对于中枢神经系统中没有明显的作用。当受到外来刺激时，静止的小胶质细胞被激活，引起神经炎症反应。神经系统内活化的小胶质细胞可以分为M1型和M2型两种。M1型小胶质细胞占活化的小胶质细胞的绝大多数，被肿瘤坏死因子和干扰素-γ激活，产生IL-1β、IL-6、IL-23及氧自由基［19］等致炎因子，对于AD的发展具有重要意义；M2型小胶质细胞具有抑制炎症反应及组织修复等作用，对减轻神经炎症反应方面，起重要作用，故通过调控小胶质细胞极化表型，可达到抗神经炎症及其神经保护功能。

2.3小胶质细胞与炎症因子AD的发病过程中，炎症因子主要被小胶质细胞和星形小胶质细胞产生，可分为致炎因子和抑炎因子，伴随着神经炎症反应的方方面面。

2.3.1致炎因子主要由小胶质细胞和星形胶质细胞合成分泌，其次神经元也参与了一些细胞因子的合成和释放。主要的致炎因子有IL-1、TNF-α和IL-6，可加重病情。IL-1是免疫应答的重要启动子，在复杂的激素和细胞炎症级联反应的发生和发展中起关键作用，故对神经元的退变起到重要作用；IL-6是一种多功能的细胞因子，起着重要的在宿主防御中的作用，并且对炎症反应有主要的调节作用，对神经元具有直接或间接神经营养性作用；TNF-α在炎症反应中启动和调节细胞因子级联反应中起着核心作用，通过拮抗其作用可能减轻神经炎症反应。通过抑制TNF-α可以明显减少神经纤维缠结，神经元的损伤等［20］。

2.3.2抑炎因子抑制炎症因子与致炎因子相互调节维持了神经元微环境稳定，主要有IL-1Ra、IL-4、IL-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-β）等。在神经炎症机制研究中，抑炎因子的表达也需要关注和分析，通过对神经炎症反应抑制炎症因子的表达和分析，预测疾病的病程。IL-10是重要的观察AD的指标，同时可评价β淀粉样蛋白在外周组织中表达水平［21］。基因水平研究表明，缺乏抑炎因子相关基因的患者记忆损伤相对较大［22］。

在正常情况下，抑炎因子与致炎因子可保持相对的动态平衡；当此平衡被打破时，诱导小胶质细胞的活化和增强细胞毒性，即成为神经炎症最重要的影响因素之一。抑炎因子与致炎因子之间作用与协调破坏，可导致严重的临床后果，诱导细胞的活化和细胞毒性增强的恶性循环。因此，寻找一些可以调控炎症因子释放的因素，监测致炎因子和抑炎因子的动态水平具有重要的意义。

神经炎症是AD重要的发病表现，通过抑制炎症因素探索潜在的治疗方式；且可通过作用于小胶质细胞及受体，抑制致炎因子释放，观察抗炎因子的表达，探索AD等疾病的潜在治疗方式。

2.4小胶质细胞与淀粉样蛋白的相互关系脑组织内炎症因子主要由小胶质细胞和星形胶质细胞分泌，而炎症因子又反过来影响小胶质细胞的活动。一些炎症因子具有细胞毒性，可促进神经元的死亡，进一步导致神经炎症及神经退行性病变的加重，引起神经元周围淀粉样蛋白代谢障碍，促进淀粉样前体蛋白转化为淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白的沉积是AD最重要的病理表现之一，也是其病变严重程度的病理学标志。

研究表明，通过炎症信号转导的相关研究，可以阐明神经炎症作用机制及其应对措施［23-24］；炎症因子促进淀粉样蛋白的形成，是由小胶质细胞合成分泌。FU等［25］的研究表明，静止的小胶质细胞受到神经炎症因素刺激，可活化成具有活性的小胶质细胞，淀粉样蛋白和胰淀素可通过小胶质细胞和神经元上的胰淀素受体启动小胶质细胞内代谢，产生IL-1、TNF-α、IL-6等炎症因子，对神经元产生神经毒性，促进神经元的死亡，与此同时此类炎症因子可进一步促进β-淀粉样前体蛋白水解为β-淀粉样蛋白。小胶质细胞不仅可以清除和吞噬β-淀粉样蛋白，可作为早期神经元损伤干预的靶标［26］；而且过度激活可导致神经炎症，损害神经元。GO等［27］的研究表明，长期暴露于淀粉样蛋白环境中，可能导致小胶质细胞清除功能障碍。

由此可以得出，可探寻小胶质细胞上的受体拮抗剂或天然药物，调控炎症因子对淀粉蛋白的形成及抑制炎症因子的产生机制，对神经退行性病变的转归及抗神经炎症具有重要意义。

3 问题与展望

目前已经阐明一些炎症因子对神经元的损伤和淀粉样蛋白之间的相互作用关系，但是炎症因子与胶质细胞、淀粉蛋白及神经元的具体信号转导机制，还不够清晰，还需通过体内、外研究及结合临床研究，探讨小胶质细胞、神经元以及肿瘤干细胞之间相互作用，阻断或增强这些影响因子之间信号通路，赋予了对神经炎症、神经系统肿瘤及神经退行性疾病的治疗潜力，对探寻新的特异性免疫治疗及靶标治疗成为其研究之重点［28］。