以硫酸钙为基质的新型人工骨修复材料的应用进展

王宇

(南方医科大学南方医院，广东 广州 510515；赤峰市医院，内蒙古 赤峰 024000)

向海波

(南方医科大学南方医院，广东 广州 510515)

昌宏

(南方医科大学南方医院，广东 广州 510515；解放军第421医院，广东 广州 510318)

刘智

(南方医科大学南方医院，广东 广州 510515；鄂尔多斯东胜区医院，内蒙古 鄂尔多斯 017000)

张先荣，余斌

(南方医科大学南方医院，广东 广州 510515)

机体骨骼系统具有强大的修复和再造功能，当发生细小骨折时，机体启动一系列信号通路刺激骨髓内间充质干细胞分化为成骨细胞，成骨细胞迁入骨折端产生新生骨小梁，而后经过矿化和骨质重塑等过程形成成熟的骨质结构[1]。然而，当出现大面积骨质缺损时，由于骨折两端无法固定对接，常导致骨骼修复失败，出现骨不连或畸形愈合等情况。这时就需要骨修复材料填充以帮助连接重建骨质结构、促进骨质生成。骨修复材料主要包括自体骨、异体骨和人工骨修复材料,由于人工骨修复材料来源丰富、性能良好，正逐步取代自体骨和异体骨，广泛地运用于临床骨折患者的治疗[2]。

早在100多年前，硫酸钙就作为一种较为理想的人工骨修复材料用于填充大面积的骨缺损，是最早用于骨组织修复的材料。硫酸钙化学结构简单、性能优良，在骨折修复中具有自身独特的优势[3]，其具有良好的组织相容性、合适的机械强度、取材方便、来源充足、被机体完全吸收和降解等特点，成为运用最广泛的人工骨移植材料[4]。随着组织工程技术的发展，硫酸钙被赋予很多新的特征和功能，其在骨折修复中的运用范围更加广泛。硫酸钙可以作为抗生素、抗肿瘤药物和成骨因子的载体，在骨折局部起到抗菌、抗肿瘤和促进骨质生成的作用；硫酸钙可以与其他无机材料和稀有金属材料复合来弥补硫酸钙降解快和成骨能力不足的缺陷。本文将总结硫酸钙主要的生物学性能和以硫酸钙为基质的人工骨修复材料的研究进展。

1 硫酸钙的生物学性状

作为一种生物填充材料，硫酸钙首先具备足够的安全性。安全性主要是指生物材料移植入人体后引起的免疫排斥反应和降解产物毒性。医用硫酸钙主要成分为含结晶水的硫酸钙(CaSO4·nH2O)，其在体内降解时产生的钙离子Ca2+和硫酸根离子SO42-，是骨骼形成的重要成分。临床和基础研究均显示硫酸钙骨修复材料具备了良好的组织相容性[5～7]，在移植入机体后不会引起很明显的局部炎症反应，也没有细胞毒性作用，同时硫酸钙在缓慢释放的过程中也不会对机体血液循环中离子(主要是钙离子)有明显的影响[8]。其次，医用硫酸钙具有较强的可塑性，在水中溶解后可以根据模具自固成不同的形状，用于不同形状骨质缺损的填充。硫酸钙在固化后又具有较好的粘合性和较强的机械强度。第三，硫酸钙对骨质生成具有一定的促进作用。理想的骨修复材料应该具有促进局部新骨生成的能力，加速骨折处的愈合。研究表明：硫酸钙的孔径结构有助于新生成骨细胞的迁移、生长、矿化，也有助于新生血管的生长[9,10]。同时，硫酸钙的释放产物也有促进细胞迁入的作用。临床上也常常要面临感染、肿瘤等复杂的创口环境，这对骨修复材料提出了新的要求。新型骨修复材料主要运用不同制备工艺使得硫酸钙具有成骨、抗菌或抗肿瘤的作用，从而达到促进新生骨质生长和骨折修复愈合的效果。

2 以硫酸钙为基质的药物缓释材料

大面积骨质缺损常继发于肿瘤、创伤、骨髓炎等疾病，提高局部药物浓度是清除微生物或者肿瘤细胞的有效手段。与全身系统给药相比，局部给药有着独特的优势，药物可以直接到达感染或肿瘤部位，局部高浓度药物可有效杀灭细菌或肿瘤细胞。对于毒副作用较大的药物，其全身药物浓度较小，对其他器官影响较小。人工骨修复材料直接接触病变部位，在移植后缓慢降解释放药物，被认为是药物理想的载体。在骨修复材料中，能够作为药物缓释载体的主要是PMMA和硫酸钙[11]，其中硫酸钙因为稳定降解速率而成为更为理想的药物载体[12]。

3 以硫酸钙为基质的无机复合材料

通过添加化合物来优化硫酸钙的生物性能是一种简单易行的方法，其制备工艺成熟，成本较低，可以较好弥补硫酸钙降解快、成骨不足的缺陷。

3.1 硫酸钙/羟基磷灰石复合材料

羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)是主要存在于人体骨骼和牙齿的无机成分，人工合成的HA可以与缺损的骨组织粘合，有较好的机械强度。然而HA材料非常稳定，不能被吸收，在植入后期会阻碍新生骨组织的进入。在硫酸钙中掺入HA可以促进骨质生成，同时硫酸钙/HA复合材料的缓释性能更优。与纯硫酸钙相比，硫酸钙/HA复合材料荷载抗生素时在体内有更高的起始浓度和稳定的释放速度[13]。为了弥补复合材料机械强度不足的缺点，Kim BS等3D打印技术将聚己内脂溶液涂布在硫酸钙/HA表面，涂布后可以增加材料的机械强度，涂布5%和10% PCL可以增强机械强度2～4倍[14]。

3.2 硫酸钙/磷酸钙复合材料

磷酸钙骨水泥(Hydroxyapatite cement，CPC)是一类具有良好的骨传导性人工骨材料，但CPC存在着机械强度不足、降解极为缓慢等缺点。Bohner等[15]将CPC与硫酸钙复合能够缩短骨修复材料的固化时间。随着CPC比例的增加，硫酸钙的降解速度减慢，可以与新生骨形成时间相匹配，更有利于新骨形成[16]。Yang等[17]将CPC/硫酸钙复合材料用于椎体压缩性骨折的修复，结果发现复合材料降解减慢至36周内，复合材料骨修复时间明显短于单纯硫酸钙组。

3.3 硫酸钙/生物玻璃复合材料

生物玻璃(Bioglasses；BG)以SiO2、Na2O、CaO和P2O5为主要成分，在添加了少量CaF和MyO后即得到有实用价值的骨修复材料。生物玻璃的稳定性好，不易被降解，但其机械强度较差，较少用于承重骨的替代。将生物玻璃掺入到石膏中可以显著增加硫酸钙的稳定性，弥补其降解速率快的缺陷[18]。同时生物玻璃/硫酸钙可以作为抗生素的载体，使硫酸钙释放抗生素的速率更加稳定[19]。另外生物玻璃还能在一定程度促进硫酸钙的成骨效应。Melo等[20]运用大鼠胫骨损伤模型，分别评价硫酸钙、生物玻璃和生物玻璃/硫酸钙成骨效应，结果显示，移植30d后生物玻璃/硫酸钙组产生了更多的新骨形成。

4 以硫酸钙为基质的合金材料

目前的研究表明，某些与钙元素同族的金属元素比钙离子有着更好的成骨效应，在硫酸钙中添加这些元素极大地增强骨诱导的功能。可以与硫酸钙复合的元素有镁元素、锶元素等，其中锶元素有较好的成骨效应具有潜在的运用潜能。

锶元素是人体中的一种微量元素，大部分聚集在骨骼系统中，参与骨骼和牙齿的形成。MacDonald等的实验表明，口服的锶元素可以快速聚集到骨骼，与新生骨骼中的骨样蛋白结合，促进新骨形成。雷尼酸锶(strontium ranelate，SrR)是最常用而安全的锶元素形式，可以口服使用。同时SrR和镁离子协同，促进了成骨细胞增殖和分化[21]。

5 总结与展望

近年来，以硫酸钙为基质的新型骨修复材料的合成工艺、种类和性能都有了长足的发展，一系列新型材料的诞生进一步扩展了硫酸钙的应用范围。这些新型骨修复材料的安全性和成骨效应得到了基础和临床试验的验证，逐步运用到临床的治疗中，满足大面积骨缺损治疗的要求。同时，纳米技术和3D打印技术的发展使得硫酸钙与更多的材料能复合成新的生物工程材料，其中具有生物功能的合金材料成为研究的热点，其生物安全性和有效性仍有待进一步验证，体内的生物学效应也需要进一步探索。