来曲唑新辅助内分泌疗法治疗绝经后乳腺癌临床观察

马瑞，丰小敏，李秋婷

(华中科技大学同济医学院附属梨园医院，武汉 430077)

乳腺癌是女性发病率、致死率最高的恶性肿瘤[1]，近年来随着人口老龄化的不断加剧，老年女性乳腺癌的发病率逐渐升高，严重危害了广大女性的身心健康。乳腺癌早期症状不典型，因此很多患者(尤其是老年患者)就诊时已经是局部晚期，治疗难度较大，且不宜即时手术[2]。针对此类肿瘤，临床常用的手段是新辅助治疗，即手术前通过对特定组织或细胞进行治疗，以降低肿瘤分期，杀灭微小转移病灶，增加手术成功率和保乳机会[3]，以提高患者生存率。新辅助疗法主要包括术前新辅助化疗、新辅助放疗以及新辅助内分泌疗法(即术前激素治疗)。但由于新辅助放/化疗的不良反应较大，且老年人体质较差，许多老年患者并不能耐受。近年越来越多的研究表明，新辅助内分泌疗法治疗乳腺癌可缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，增加手术机会及保乳机会，提高患者短期生存率，且毒副作小，患者预后好，尤其适用于老年局部晚期乳腺癌患者[4,5]。临床最早、最常用的乳腺癌新辅助内分泌疗法治疗药物是他莫昔芬，但近年有关他莫昔芬不良反应的报道逐渐增多。而另一种被证实新辅助内分泌治疗有效的新型药物来曲唑，近年越来越引起广大肿瘤专家的重视。2015年7月～2017年7月，我们采用来曲唑治疗绝经后老年乳腺癌患者46例，取得了满意的近期疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取华中科技大学同济医学院附属梨园医院收治的绝经后乳腺癌患者92例，年龄60～82(68.82±3.22)岁；TNM Ⅱ期39例、Ⅲ期53例；浸润性导管癌30例、浸润性小叶癌38例，其他类型24例。所有患者均经穿刺活检确诊为乳腺癌，并证实对内分泌治疗有效，且均尚未行手术治疗及新辅助放化疗。所有患者随机分为观察组和对照组各46例。

1.2 来曲唑应用方法 两组患者在确诊后均卧床休息、吸氧，并给予营养支持及对症支持治疗。观察组在此基础上口服来曲唑(芙瑞，中国江苏恒瑞医学股份有限公司，批准文号：国药准字 H19991001)，1次/d，2.5 mg/次；对照组在此基础上口服枸缘酸他莫昔芬片(双益，中国上海复旦复华药业，批准文号：国药准字H31021545)，2次/d，10 mg/次；疗程均为3个月。

1.3 临床疗效、临床分期、不良反应观察 ①临床疗效：通过临床体检和B超的双径测量法评估肿瘤病灶的直径，进而评估内分泌治疗的效果。根据实体瘤疗效评定标准(RECIST)，完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，维持4周；部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减少至少30%，至少维持4周；疾病稳定(SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；疾病进展(PD):靶病灶最大径之和至少增加20%，或出现新病灶；总缓解率(RR)为CR+PR。②临床分期：参照乳腺癌TNM分期AJCC第六版。③不良反应：包括恶心呕吐、潮热、阴道出血及关节疼痛等。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组CR 4例、PR 21例、SD 17例、PD 4例，RR为54.35%；对照组CR 2例、PR 17例、SD 22例、PD 5例，RR为41.30%；两组RR比较，P<0.05。

2.2 两组临床分期比较 观察组7例由临床Ⅱ期降为Ⅰ期，对照组4例由临床Ⅱ期降为Ⅰ期，两组比较，P<0.05；观察组9例由临床Ⅲ期降为Ⅱ期，对照组5例由Ⅲ期降为Ⅱ期，两组比较，P<0.05。两组Ⅳ期变化比例无统计学差异，P>0.05。

2.3 两组不良反应比较 观察组发生恶心呕吐4例、潮热4例、阴道出血1例、肌肉关节疼痛1例，不良反应发生率为21.74%；对照组发生恶心呕吐6例、潮热9例、阴道出血5例、肌肉关节疼痛0例，不良反应发生率为43.48%；两组不良反应发生率比较，P<0.05。

3 讨论

乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，严重影响患者的工作与生活，目前已成为广大临床医生重点研究的疾病之一[6]。乳腺癌的临床治疗强调早发现、早治疗、早诊治，早中期应首选手术治疗，并根据病情在手术前后辅以手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等辅助治疗。如果发现乳腺癌较晚或患者体质较差不能耐受手术，需行综合治疗。研究[7]表明，乳腺癌中约70%患者为雌激素依赖型。因此，对激素受体阳性的乳腺癌患者来说，如何在治疗中减少雌激素对癌细胞的刺激尤为关键，这也是内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中日渐重要的原因。对于激素灵敏度乳腺癌的患者，内分泌治疗不仅可抑制癌细胞迅速生长繁殖，降低复发和远处转移的风险，还可增强乳腺癌患者自身的免疫、改善患者的身体状况[8,9]。多年来，乳腺癌术后内分泌治疗已达成共识，而术前新辅助内分泌疗法则是近年来提出的一种新理念，尤其适用于那些不能耐受术前新辅助放化疗的老年患者[10]。大量研究[11,12]表明，通过新辅助内分泌疗法治疗可缩小肿瘤体积，并提高患者手术成功率，增加保乳率，减轻创伤，提高患者的生存率。目前，临床常用的新辅助内分泌疗法药物主要分为选择性雌激素受体调节剂类(如他莫昔芬)及芳香化酶抑制剂(AI，如来曲唑)两大类[4,5]。如何选择新辅助内分泌疗法的药物，不仅需要考虑不同药物的疗效，同时还应评估该药物的安全性及不良反应的发生率。

他莫昔芬又名三苯氧胺，是第1个上市的抗雌激素受体的肿瘤内分泌治疗药物，其化学名为(Z)-1，2-二苯基-1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-丁烯，由于结构与雌激素相似，因此又称为选择性雌激素受调节剂。他莫昔芬通过与雌二醇拮抗性竞争细胞内的雌激素受体，阻断雌二醇在体内的吸收，从而抑制雌激素依赖性癌细胞的生长[13]。1971年他莫昔芬首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。此外，他莫昔芬也可用于不孕症、多囊卵巢综合征等妇科疾病及卵巢癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的治疗。他莫昔芬上市40多年来，作为术后辅助内分泌治疗药物广泛应用于绝经前和绝经后乳腺癌患者，并取得了显著疗效[14～16]。近年大量研究[17,18]证实，他莫昔芬新辅助治疗绝经后老年乳腺癌患者也可取得显著疗效。但同时越来越多的研究表明，他莫昔芬可导致较多的不良反应，包括恶心、呕吐、潮热、阴道出血等[19～21]。此外还有研究[22,23]证实，长期使用他莫昔芬会增加子宫内膜增生及子宫内膜癌发生的风险。一项IBIS-Ⅰ期扩展研究显示，他莫昔芬还可显著增加深静脉血栓形成事件的发生率[24]。

来曲唑是近年来推出的一种新型非甾体类AI，作用机制为通过抑制芳香化酶，抑制雄激素向雌激素的转化，从而降低雌激素水平，抑制激素受体阳性乳腺癌细胞的增殖。多项研究表明，来曲唑治疗激素受体阳性乳腺癌疗效显著，且对肝功能和肾功能影响较小，药物的半衰期较长、作用时间长[7,25]。另外Fejerman等[26]的研究证实，来曲唑选择性较高，可提高患者总缓解率，并可有效降低乳腺癌的临床分期，在乳腺癌新辅内分泌治疗中具有较好的优越性。研究[27]表明，长期应用该药可能产生一些雌激素相关性不良反应，如肌肉关节疼痛等。本研究证实，观察组治疗3月后RR高于对照组，由临床Ⅱ期降为Ⅰ期及临床Ⅲ期降为Ⅱ期例数多于对照组，不良反应发生率低于对照组。提示来曲唑新辅助内分泌疗法治疗绝经后老年乳腺癌患者近期疗效好，且较为安全。

总之，来曲唑新辅助内分泌疗法治疗绝经后老年乳腺癌近期疗效显著，且不良反应更小，值得临床广泛推广应用。但由于本研究纳入样本较少，随访时间较短，尚无足够的证据证明来曲唑用于新辅助内分泌治疗对患者总生存率以及远处转移的影响优于他莫昔芬，因此后续仍需加大样本量，进行更深一步的探索。