AQP4-IgG阳性、阴性视神经脊髓炎谱系疾病临床资料比较

陈绘颖，艾飞飞，覃小清，唐玉兰，韦云飞，罗杰峰

(1广西医科大学第二附属医院，南宁 530007；2广西医科大学第一附属医院)

视神经脊髓炎(NMO)为体液免疫介导的自身免疫疾病，是以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统(CNS)炎性髓鞘疾病[1]。传统概念的NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓，而随着研究的深入发现NMO的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为经典的NMO；2007年Wingerchuk等[2]把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。NMOSD的病因主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关，AQP4-IgG具有高度的特异度和灵敏度，但随着对NMOSD的研究，发现相当部分的NMOSD患者AQP4-IgGo为阴性[3]。本文回顾性分析了52例AQP4-IgG阳性NMOSD患者和20例AQP4-IgG阴性NMOSD患者的临床资料，并比较其临床特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年6月～2015年12月广西医科大学第一、二附属医院收治的NMOSD患者72例，诊断均符合2015年IPND制定的NMOSD诊断标准[1]。根据72例患者血清AQP4-IgG结果分为AQP4-IgG阳性组(52例)与AQP4-IgG阴性组(20例)。

1.2 研究方法 搜集两组男女发病比例、发病年龄、首次发病症状、首次发病EDSS评分、颅脑+脊髓MRI检查病灶损害部位、视觉诱发电位检查视神经损害部位、复发(随访2 a)人数、复发次数、伴随其他自身免疫抗体(抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Ro-52抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗Sm抗体)阳性例数等临床资料。

2 结果

2.1 两组男女发病比例、发病年龄比较 AQP4-IgG阳性组男女发病比例为男∶女为2∶50，首次发病年龄11.30～60.70岁，发病年龄中位数为42.33岁；AQP4-IgG阴性男女发病比例为男∶女为5∶15，首次发病年龄11.00～65.75岁，发病年龄中位数为30.75岁；两组比较，P均<0.05。

2.2 两组首次发病症状、首次发病EDSS评分比较 AQP4-IgG阳性组急性脊髓炎23例(23/52)，视神经炎21例(21/52)，视神经炎+急性脊髓炎4例(4/52)，延髓最后区综合征2例(2/52)，急性脑干综合征1例(1/52)，急性间脑综合征1例(1/52)；AQP4-IgG阴性组急性脊髓炎8例(8/20)，视神经炎7例(7/10)，视神经炎+急性脊髓炎2例(2/20)，急性脑干综合征1例(1/20)，急性间脑综合征2例(2/20)；两组比较，P均>0.05。AQP4-IgG阳性组及AQP4-IgG阴性组首次发病EDSS评分分别为(4.46±1.83)、(3.44±1.42)分，两组比较，P>0.05。

2.3 两组颅脑+脊髓MRI检查病灶损害部位比较 AQP4-IgG阳性组损害部位在脊髓26例(26/52)，脑干+脊髓3例(3/52)，脑白质+脊髓10例(10/52)，脑干3例(3/52)，脑白质2例(2/52)，视神经2例(2/52)，未见异常4例(4/52)；AQP4-IgG阴性组病灶在脊髓8例(8/20)，脑干+脊髓1例(1/20)，脑白质+脊髓2例(2/20)，脑干4例(4/20)，脑白质4例(4/20)，未见异常1例(1/20)；两组比较，P均>0.05。

2.4 两组视觉诱发电位检查视神经损害部位比较 AQP4-IgG阳性组损害部位在视交叉前18例(18/38)，视交叉后11例(11/38)，前后均损害4例(4/38)，正常5例(5/38)；AQP4-IgG阴性组损害部位在视交叉前6例(6/14)，视交叉后5例(5/14)，前后均损害2例(2/14)，正常1例(5/14)；两组比较，P均>0.05。

2.5 两组复发人数及复发次数比较 AQP4-IgG阳性组42例(42/52)复发，复发次数2～5次；AQP4-IgG阴性组8例(8/20)复发，复发次数1～2次；两组比较，P均<0.05。

2.6 两组伴随其他自身免疫抗体阳性者比较 AQP4-IgG阳性组伴随其他自身免疫抗体阳性的有32例(其中确诊未分化结缔组织疾病2例、SLE 5例)，AQP4-IgG阴性组为4例，两组比较，P<0.05。

3 讨论

NMOSD是一种可严重致残的CNS炎性脱髓鞘病，常出现复发与缓解交替，而频繁复发会导致神经系统功能残障不可逆[4]。目前，NMO的发病机制尚未完全阐明，多倾向认为AQP4-IgG发挥着主导作用。AQP4是一种广泛分布于CNS的水通道蛋白，在维持血脑屏障完整性和CNS内环境稳态等方面起着重要的生理作用。AQP4-IgG与星形胶质细胞足突上的靶细胞表面的AQP4特异度结合后产生免疫应答反应，通过破坏血脑屏障、释放炎性介质、形成复合物激活补体介导神经细胞毒性作用导致CNS小胶质细胞激活、星形胶质细胞和少突胶质细胞死亡、神经髓鞘脱失等病理改变，从而推进NMOSD的发生发展[5]。因此，血清或者脑脊液AQP4-IgG阳性为NMOSD主要支持标准。然而，在随后的观察研究中发现仍存在部分血清AQP4-IgG阴性的NMO/NMOSD患者。虽然AQP4-IgG阳性和AQP4-IgG阴性的NMOSD患者在生物学特性上并没有统计学差异，但AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性[6]。

在本组资料中，NMOSD患者血清AQP4-IgG阳性率为62.9%，此结果与Yan等[7]报道的63.2%基本一致。两组患者均好发于女性，两组中总的男女发病比例为1∶10.71，与国内外报道[6]的1∶9～11一致；但AQP4-IgG阳性组男∶女=2∶50，AQP4-IgG阴性组男∶女=5∶15，AQP4-IgG阴性组男性发病比例较AQP4-IgG阳性组高，且两组间有统计学差异。此外，AQP4-IgG阴性组发病年龄较AQP4-IgG阳性组年轻,两者比较有统计学差异，这可能与除AQP4-IgG主导NMOSD发病外，MOG、AQP1-Ab等抗体亦参与NMOSD的发病有关。Long等[8]发现，在AQP4-IgG阴性NMOSD患者血清中检测到AQP1-Ab，AQP1与AQP4同属AQP家族，AQP1-Ab阳性NMOSD患者与AQP4-IgG阳性患者具有相似的临床表现；部分研究发现AQP4-IgG阴性的NMOSD患者血清中MOG阳性，且MOG阳性的NMOSD患者比AQP4-IgG阳性患者发病年龄早，男性发病率高[7,9～11]。这也支持了我们的研究结果。

本研究显示，AQP4-IgG阳性NMOSD患者2年内复发人数以及复发次数显著高于阴性患者，此结果与Takahashi等[12]研究一致。Matsuoka等[13]运用多元回归分析亦发现，AQP4-IgG与高的复发率有正相关关系；另外有研究[14,15]认为，AQP4-IgG阳性与复发性视神经炎和长节段脊髓炎的复发次数呈正相关，AQP4-IgG阳性的患者属于复发的高危人群，因而血清AQP4-IgG检测有助于评价NMOSD病情活动性和远期预后[16]。

本研究还发现，AQP4-IgG阳性组患者合并其他自身免疫抗体阳性例数明显高于阴性组。有研究[17～20]认为，NMOSD与其他自身免疫疾病具有共同的发病机制如前驱感染、自身免疫功能异常、共同的基因等，因而NMOSD患者可以有AQP4-IgG与其他自身免疫抗体共同阳性表达。因此，推测血清自身免疫抗体的存在可能与NMOSD疾病的活动性相关。

总之，与AQP4-IgG阴性NMOSD患者比较，AQP4-IgG阳性NMOSD患者男女发病比例较低，发病年龄大，易复发且复发次数多，合并其他自身免疫抗体的比率高。