帕金森病伴轻度认知障碍患者外周血γ-氨基丁酸水平变化观察

刘屹, 马琼, 仝书严, 丁莉, 刘娜, 高殿帅

(徐州医科大学，江苏徐州221004)

帕金森病(PD)是一种常见的神经系统退行性疾病。PD主要的病理基础是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的变性坏死，但其具体的病因及发病机制尚不完全清楚[1]。PD的临床表现主要为静止性震颤、运动迟缓、姿势步态异常的运动症状和感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍和自主神经功能障碍等非运动症状[2]。帕金森病伴认知功能障碍 (PD-CI) 是帕金森病常见非运动症状的一种，其包括PD伴轻度认知功能障碍(PD-MCI) 和PD伴痴呆 (PDD)[3]，主要表现为注意力、执行功能、工作记忆、语言及视空间等功能受损。约40%PD患者疾病早期即可出现认知功能减退[4]。尽早发现并改善认知功能损害对提高 PD 患者的生活质量有很大影响。因此，研究PD-MCI的相关发病机制，对帕金森患者的早预防、早诊断、早治疗具有重大的意义。不同类型和不同程度的认知异常往往是由参与大多数神经元间信息传递的神经递质及其相应受体的异常所导致。γ-氨基丁酸( GABA)是一种天然非蛋白质氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质[5]。GABA存在于人体大脑皮质、海马、基底神经节和小脑中，GABA可通过与相应的受体结合，激活离子通道，引起神经元超极化，抑制兴奋性神经元从而起到妨碍神经信号传递。人体内GABA缺乏会产生焦虑、不安、疲倦、忧虑等情绪[6]。近年研究表明，GABA在认知过程中发挥一定的作用，但是具体作用机制尚不清楚。2016年5月～2017年5月，我们检测了60例PD患者外周血GABA水平，分析血清GABA水平与PD-MCI患者不同认知领域损害的相关性，旨在为PD的早期筛查诊断提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年5月～2017年5月间徐州医科大学附属医院神经内科门诊和住院的原发性PD患者100例。纳入标准： 年龄40～80岁； 能够在医师的指导下完成所有认知测试，听理解书写无障碍； PD诊断的建立必须由两位经验丰富的神经内科医生依据UK脑库帕金森病诊断标准独立诊断[7]。排除标准： 存在PD以外的其他神经病学病史：中度或者严重的颅脑损伤，中风或者血管性的痴呆等； 药物性、头部外伤和血管性等继发性PD；进行性核上性麻痹、多系统萎缩等帕金森叠加综合征；④ 严重焦虑、抑郁和精神分裂症等心理疾病；⑤ 心、肝、肾等系统性疾病及其他可能影响认知功能的疾病[8]；⑥按照2007年国际运动障碍组织协会(MDS)帕金森病痴呆的诊断标准排除PD-D患者。

60例PD患者按照2012年国际运动障碍组织帕金森病轻度认知功能障碍的诊断标准及排除标准[9]分为PD-MCI组33例及PD-N组27例。PD-MCI组男19例、女14例，年龄(65.02±9.70)岁，教育程度(10.09±2.34)年，病程12～72个月。PD-N组男16例、女11例，年龄(63.45±8.15)岁，教育程度(10.74±2.60)年，病程11～60个月。两组间年龄、性别比例、教育程度、病程等一般资料具有可比性。从徐州医科大学附属医院体检中心招募年龄、性别、教育程度相似正常老龄化的健康志愿者30例为健康对照组。健康志愿者的选取要求无主观认知功能下降的主诉，MMSE评分≥26分。无神经或者精神障碍病史，无主要的系统性或者可能会影响认知的代谢性疾病，未服用可能会影响认知功能的药物。

本项临床研究由徐州医科大学附属医院伦理委员会批准(伦理批件号：XYFY2017-KL047-01)，所有受试者均了解试验项目并签署了知情同意书。

1.2 血清GABA检测 于早上8：00～9：00间抽取三组空腹受试者的外周血，2 000 g离心15 min，采用液相色谱串联质谱法测算血清GABA，单位为ng/mL。实验重复3次，取平均值。

1.3 PD患者运动症状评估方法 60例患者均采用帕金森病评分量表(UPDRS)第三部分运动评估[10]PD患者运动症状；应用Hoehn-Yahr 分级(H&Y)评估病情的严重程度[11]。

1.4 PD患者认知功能评估方法 60例患者均采用使用简易精神状态量表(MMSE) 和蒙特利尔认知量表(MoCA)评估患者认知情况。MoCA量表包括视空间与执行功能、命名功能、记忆力、注意力、语言功能、抽象力、定向力等各项认知功能。

2 结果

PD-MCI组、PD-N组、对照组外周血GABA水平分别为33.41±8.64 ng/mL、42.33±4.09 ng/mL、43.38±3.87 ng/mL，与PD-N组、对照组比较，PD-MCI组外周血GABA水平降低(P均<0.05)。

PD-MCI组MMSE评分26(26～27)分，MOCA评分23(22～24)分，PDRS-Ⅲ得分(25.37±9.00)分；Hoehn-Yahr 分期(H-Y 分期)2(2～2.5)期。PD-N组MMSE评分28.5(27～29)分，MOCA评分26(25～27)分，PDRS-Ⅲ得分(19.32±7.93)分；Hoehn-Yahr 分期(H-Y 分期)21.75(1～2)期。两组间MMSE评分、MoCA评分、UPDRS Ⅲ评分和H-Y分期间差异有统计学意义(P均<0.05)。 PD-MCI组MoCA量表视空间与执行功能评分为(3.98±0.82)分、命名功能(2.93±0.64)分，记忆力(2.85±1.75)分、注意力(6.92±1.43)分、语言功能(2.01±0.94)分、抽象力(1.73±0.65)分、定向力(6.21±0.05)分、PD-N组MoCA量表视空间与执行功能评分为(2.01±0.97)分、命名功能(2.84±0.67)分，记忆力(1.30±1.02)分、注意力(4.57±1.07)分、语言功能(1.95±0.56)分、抽象力(1.52±0.99)分、定向力(6.01±0.13)分。与PD-N组比较，PD-MCI组MoCA量表视空间与执行功能、记忆力和注意力评分均降低(P均<0.05)。

血清GABA水平与PD患者各认知领域的相关性分析结果显示，PD-MCI组血清GABA水平与视空间与执行功能(r=0.302,P=0.007)和记忆力(r=0.359,P=0.003)呈正相关，与命名功能、注意力、语言功能、抽象力、定向力其他认知领域评估结果均无关(r=0.06、0.307、0.047、0.356、0.313 ；P均>0.05)。PD-N患者的清GABA水平与视空间与执行功能、命名功能、记忆力、注意力、语言功能、抽象力、定向力等各项认知功能均无关(r=0.302、0.086、0.359、0.407、0.025、0.170、0.232；P均>0.05)。

分别以视空间与执行功能和记忆力评分为因变量，进行PD-MCI认知功能损害影响因素的多元回归分析，结果显示，UPDRSⅢ评分、H-Y分期和血清GABA水平是PD-MCI患者认知功能损害的影响因素(t分别为-3.185、-4.008、3.159、3.185、3.846、3.506，P均<0.001)。

3 讨论

PD患者的年龄、教育程度及性别等人口统计学资料是否与认知功能障碍相关一直存在争议。男性帕金森患者更容易出现认知功能障碍，教育程度和年龄与帕金森患者的认知障碍程度也有相关性。本研究结果显示,PD-MCI患者的UPDRS评分和H-Y分期较PD-N患者有显著的增加，但是年龄、性别和教育程度方面间差异无统计学意义。提示我们运动障碍症状和病情的严重程度可能与PD-MCI严重程度存在相关性。

PD-MCI多发生在PD的早期，根据病因和大脑损害的部位不同可以累及记忆、执行功能、语言、注意力、视空间结构中一项或者几项认知功能改变，其发病机制尚未完全明确, 普遍认为与多种因素有关。PD-MCI的病理基础可分为额皮层-纹状体多巴胺环路破坏和皮质-皮质下环路的破坏两种。国外学者[12]提出 PD 伴认知功能障碍潜在病理生理基础除了部分与多巴胺递质减少有关外，还有5-羟色胺、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等神经递质的参与。同时还伴有皮质边缘路易小体出现和脑血管损害等现象。这些因素的共存和相互作用使PD 认知功能障碍的发病机制更为复杂。

本研究通过MOCA认知评估PD患者认知功能的损害情况，结果显示较PD-N患者而言，PD-MCI患者的视空间与执行功能、记忆力和注意力较早出现了损害。进一步分析GABA与PD伴轻度认知功能障碍患者各项认知功能损害的相关性，结果显示：外周血GABA水平与PD-MCI患者视空间与执行功能障碍和记忆力障碍均呈现正相关性，GABA水平越低，视空间与执行功能和记忆力损害越严重。

早期PD患者主要以壳核、尾状核背侧部多巴胺能神经元丢失为主，而纹状体腹侧部多巴胺能神经元则是完整的，这一不均衡现象导致额叶-纹状体通路异常，从而使支配的相关认知功能如执行功能，计划和注意功能首先受损[13]。所以，早期PD-MCI的表现多以执行功能受损为先，这与本研究的结果一致。有研究[14]指出，外源性的多巴胺会降低人脑内GABA受体的可用性，该发现可能成为GABA参与PD患者视空间和执行功能损害的机制之一。

记忆功能是一种由多种神经元网络相互作用形成的神经活动，其调控因素非常复杂。GABA是中枢神经系统中分布最广泛的抑制性神经递质，通过脑内的兴奋性神经递质谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的作用下脱去羧基形成[15]。GABA与不同的受体结合发挥不同的作用[16]。在齿状回，通过与GABAA受体结合促进新的神经元的发生，改善记忆性能。GABAB受体在突触前后均有应答效应，通过与G蛋白与神经元内K+、Ca2+通道的相互作用，调节突触传递，参与学习和记忆。GABAC受体和GABAA受体对短期记忆的作用截然相反，低剂量的GABA通过与GABAC受体结合抑制强化性记忆的形成，而高剂量的GABA与GABAC受体结合则可以促进强化性记忆的形成。

本研究存在样本量较小等缺点，今后应进一步扩大样本量，在后续的工作中更细致的评估PD-MCI的分型，结合认知损害的特点做更深一步的研究，为帕金森病的早诊断早治疗提供新的思路和方法。

综上所述，PD-MCI患者患者血清GABA水平降低。血清GABA参与了PD-MCI患者视空间与执行功能和记忆力损害的发生发展。血清GABA水平越低，PD-MCI患者MOCA评估中视空间与执行功能和记忆力评分越差，患者视空间与执行功能和记忆力损害越严重。