针刺改善睡眠障碍中NREMS异常的中枢睡眠相关机制探讨

张杨,赵逸彬,焦俊玥,,张江松,,林咸明

(1.浙江中医药大学第三临床医学院,杭州310053;2.浙江中医药大学针灸神经生物学研究所,杭州310053)

非快速眼动睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREMS)又称为同步化睡眠,在脑电图上表现为同步化慢波,并随着特征性睡眠纺锤波、κ复合波及高振幅慢波的出现依次分为S1～S4期。研究发现,NREMS对睡眠具有稳定作用,且与人体发育、能量贮存、免疫修复、记忆认知等[1-6]密切相关,睡眠障碍中NREMS异常与衰老及多种涉及睡眠模式异常的认知、精神障碍疾病,如阿兹海默病、精神分裂症、自闭症、抑郁症等的发生发展呈相互加速和互为诱因关系[7-10]。因此在不改变睡眠结构的情况下改进NREMS异常成为临床上治疗睡眠障碍的新构想,这种新的治疗手段被认为能更好改善睡眠,并有可能辅助防治相关疾病。

目前最为广泛使用的镇静催眠药γ-氨基丁酸(GABA)A受体调节剂如唑吡坦和佐匹克隆等一定程度上能通过降低睡眠潜伏期和觉醒频率改善NREMS来启动和维持睡眠,但其严重不良反应及潜在成瘾性和耐药性极大限制了其进一步临床应用与推广,一种新的能够改善NREMS且不影响正常睡眠结构的更为安全和无不良反应的治疗手段仍在开发构想中。针灸作为一种绿色手段用于临床治疗睡眠障碍已取得不错的成果[11-13],大量临床报道显示,针刺能够改善睡眠障碍,调节睡眠障碍引起的生理不适以及相关情绪和认知障碍,且无任何严重耐受或戒断等不良反应,受到医学界及睡眠障碍患者的高度关注[14-19]。前期研究结果表明,针刺在治疗睡眠障碍时,与模型组比较能显著减少WAKE,增强NREMS[20]。其是否能够确切改善NREMS及其潜在的作用机制是本研究的核心问题。

现已证实,脑干、下丘脑前部和视前区、丘脑、基底核以及皮质本身都参与了NREMS的发生[21],且这一发生并不能克服机体自身运动节律即生物钟的调制作用。本文将从中枢神经系统NREMS相关靶基点出发,探讨针刺改善睡眠障碍中NREMS异常的可能作用靶点,以期为针刺疗法在改善睡眠障碍及进一步辅助防治相关疾病中的广泛应用提供理论基础。

1 褪黑素

褪黑素(melatonin,Mel)是由哺乳动物松果体分泌产生的一种吲哚类激素,其合成与分泌受机体昼夜节律中枢下丘脑视交叉上核(SCN)和光线的调节,在体内分泌有昼低夜高的变化[22-24]。有研究表明,褪黑素这种特异性的昼夜节律变化能以时相依赖的方式改变睡眠-觉醒昼夜节律从而影响人体睡眠周期,这种作用通过结合相关受体而起效[25]。G蛋白耦联受体家族成员MT1和MT2是目前广为人知的褪黑素受体,免疫组织化学标记显示MT2受体定位于网状丘脑核(Rt)等与睡眠关系密切的脑区,Ochoa-sanchez R等[26]在激动MT2受体时发现能够在大鼠和小鼠中选择性地促进非快速动眼睡眠(NREMS),且这种增强作用可被MT2受体的药物阻断或遗传缺失所抵消。激动MT2受体可能是褪黑素改变睡眠-觉醒昼夜节律,选择性促进NREMS的机制所在。

姚海江等[27]研究发现,电针针刺慢性应激模型大鼠后,模型鼠血清中褪黑素水平亦显著升高。刘臻等[20]研究发现,电针能显著改变失眠大鼠睡眠-觉醒昼夜节律紊乱,这一改变与针刺后大鼠血清内的褪黑素变化水平相一致。进而Spence DW等[28]在一项开放性前瞻性临床研究中发现,针刺能显著改善失眠伴焦虑症患者的睡眠障碍并促进其夜间内源性褪黑素的分泌。因此,进一步探讨针刺是否通过影响褪黑素及其相关信号转导通路各站点而改善NREMS可望取得新的进展与突破。

2 5-HT2A

5-羟色胺(5-HT)对觉醒-睡眠节律的关键调节作用占据单胺睡眠理论的主流,其通过介导不同受体亚型发挥不同功能,其中5-HT2A受体被认为参与NREMS调节和呼吸控制。Popa D等[29]通过对比野生型5-HT2亚型选择性配体小鼠(5-HT2A﹢/﹢)和不表达 5-HT2A受体的敲除小鼠(5-HT2A﹣/﹣),发现敲除小鼠自发表达比野生动物更少的NREMS,而5-HT2A﹢/﹢在 5-HT2A受体拮抗剂作用下表现出NREMS明显增多,这一作用可被停用5-HT2A受体拮抗剂阻断。5-HT2A受体广泛分布在皮质、丘脑和黑质等脑区突触后膜上,近期研究认为,其对睡眠的调节作用主要源于对GABA能中间神经元的调节,这一神经元是NREMS睡眠启动中枢下丘脑腹外侧视前区(VLPO)的主要阳性神经元,并通过与丘脑-皮质神经元相互作用,促成EEG上NREMS特征性睡眠纺锤波的形成[30]。故开发5-HT2A受体拮抗剂已成为临床上治疗失眠症新的热点。

Ritanserin是第一个被评估用于人类睡眠效应的5-HT2A受体拮抗剂[31],之后Eplivanserin、Nelotanserin、Pimavanserin、HY10275、ITI-007等陆续在前期临床试验中表现出增加NREMS睡眠,改善特定人群抑郁、焦虑等精神症状的实际功效[32-35]。而有关针灸的研究表明,针刺能显著改善PCPA失眠大鼠失眠状况,这一改变与上调PCPA失眠大鼠海马5-HT1A基因表达、下调5-HT2A基因表达相关[36]。提示针刺或可通过抑制脑内5-HT2A受体发挥改善NREMS的作用,值得进一步研究。

3 CRH-R1

促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统的主要激活物,协调神经内分泌,自主以及对压力的反应,广泛分布于基底前脑、下丘脑、丘脑、脑干等与睡眠-觉醒密切相关的脑区[37-38],对唤醒和NREMS调节具有重要影响。研究表明,CRH对唤醒的调节主要通过外周垂体-下丘脑-肾上腺皮质轴(HPA)途径,这一作用具有剂量依赖性,过量的CRH可导致HPA轴负反馈失效,造成HPA轴功能紊乱,激发失眠、焦虑、抑郁等应激状态;而其通过CRH-R1介导的中枢途径,则有明显的NREMS抑制作用。即CRH分泌过量不仅可以通过外周HPA轴作用造成睡眠障碍,还可直接作用中枢导致NREMS减少。

多项临床报道指出[39-42],针刺具有调节HPA轴紊乱作用。周奇志等[43]在电针对焦虑大鼠室旁核促肾上腺皮质激素释放激素及其1型受体mRNA表达的影响研究中发现,电针可显著降低模型鼠CRH及CRH-R1mRNA表达,这表明针刺改善睡眠障碍不仅参与了CRH外周HPA轴途径,还可能影响其中枢NREMS抑制,针刺是否能通过影响中枢CRH-R1活性确切影响NREMS,值得进一步探讨。

4 大脑微血管壁Aβ沉积

淀粉样蛋白-β(amyloid-β)是一种随年龄增长在脑内沉积的具有浓度依赖性的毒蛋白[44-47],其在脑内分泌与褪黑素、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴等节律调节及应激系统密切相关。研究表明,NREMS的减少可显著加重脑内淀粉样蛋白-β的沉积,且淀粉样蛋白-β的过度沉积,尤其是在与睡眠-觉醒高度相关的脑区域,如大脑皮层、基底前脑、蓝斑和下丘脑等,反过来亦会引起以NREMS明显减少为特征的睡眠障碍[48-49]。关于两者相互关系的可能机制包括NREMS期间神经元活性降低[50],免疫功能发生变化[51],与睡眠相关的神经递质脑干通路连接性降低[52],正常昼夜节律得以维持以及脑旁路淋巴系统加强对淀粉样蛋白-β的清除[53]等。

来自意大利的一项大型前瞻性研究显示,通过指压按摩改善阿尔兹海默病患者睡眠,能显著提升这些患者的生存质量,并能改善他们脑内淀粉样蛋白-β的沉积[54]。多项针刺相关研究表明针刺能显著降低大鼠脑内淀粉样蛋白-β沉积,关于其可能机制是否与特异性改善NREMS相关,有待进一步研究论证[55-58]。

5 小结与展望

目前,有关针刺改善睡眠障碍中NREMS异常方面的研究较为少见,但以往的研究表明,针刺与参与NREMS调节的诸多因素有关,因此我们推测,针刺可以通过多水平、多层次或多靶点的机制治疗睡眠障碍中的NREMS异常,提高临床治疗睡眠障碍的实际和潜在功效,该机制可能涉及以下几个方面:①调节机体生物钟,通过促进内源性授时因子褪黑素的分泌,从激动网状丘脑核MT2受体角度增加NREMS;②选择性拮抗脑干中缝5-HT能神经元5-HT2A受体,增强GABA能神经元活性而改善NREMS;③减少下丘脑室旁核CRH及CRH-R1受体表达,改善外周HPA轴紊乱并降低中枢NREMS抑制;④降低大脑微血管壁Aβ沉积,延缓相关脑区功能退化,促进正常NREMS节律的维持。以上四条途径的系统研究,将为针刺改善睡眠障碍中NREMS异常提供一定的科学佐证,对促进针刺疗法在缓解衰老及疾病相关性睡眠障碍中的临床应用具有重要意义。

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