帕金森伴抑郁的中医证候及神经可塑性机制研究进展＊

吴 芊，吴佳佳，邱文琪，严志祎，陈家旭，刘玥芸，薛 哲

（北京中医药大学中医学院 北京 100029）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种慢性、进展性的神经系统变性疾病，常发生于中老年人群中，以运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直以及姿势步态异常等临床表现为特征[1]，是投射投影到背侧纹状体的黑质致密部（SNc）中的多巴胺能神经元退行性病变[2,3]。近年研究发现，PD尚伴随诸多非运动症状，其中抑郁是PD常见的非运动症状之一。据国外文献报道，其发病率达35%-50%[4,5]，严重影响着患者的生活质量。PD伴发的抑郁主要为轻中度抑郁，较常见的表现为缺乏兴趣，心境恶劣、易激惹、有负罪感，常伴焦虑、烦躁、坐立不安、交流减少、注意力缺乏等[6,7]。根据中医学理论,帕金森伴抑郁（Parkinson’s disease with depression，PDD）应属于“颤证”与“郁证”合病范畴，其证候特征或与单纯郁证有所不同,但目前关于PDD中医证候特征的研究较少见。

1 帕金森伴抑郁的中医证候研究

PD属于中医“颤证”的范畴。《儒门事亲》中说“病大发，则手足颤掉，不能持物……抖擞之状如线引傀儡”，是最早的关于颤证的完整记载。中医对PD非运动症状没有相关的古籍记录及现代文献研究。但这些症状都伴随于PD，故在辨证论治过程中应将其看做一个整体，病证结合。抑郁属于中医“郁证”的范畴。中医理论认为肝藏血、主疏泄，具有“体阴而用阳”的生理特性，肝阴不足，筋脉失养，肝风内动，发为颤证；肝阴亏虚，疏泄功能失常，肝郁气滞，发为郁证，正如明代赵献可认为“凡郁皆肝病”。明代以后关于郁证的论述，多指情志之郁，其以情志不舒为病因，以气机郁滞为基本病机。

杨宁[8]对350例帕金森病患者的中医证机要素及证型进行分析，发现在八种证机要素中风、阴虚、气虚3种证机要素占比最多，且各期比例相对稳定。五种证型中出现频次最多的证型分别为肝肾阴虚型、气血两虚、阴阳两虚、痰热动风、血瘀动风。尹冬青[9]对抑郁症常见中医证候特征分布进行分析，结果显示6个证型总体分布为肝郁脾虚（40.3%）、心脾两虚（16.3%）、肝肾阴虚（14.4%）、痰浊内蕴（11.8%）、气滞血疲（9.8%）、和心肝火旺（7.4%）。PDD的中医证候研究表明[10]，PD伴有情绪障碍者（此研究针对的最常见的情绪障碍即抑郁和焦虑，临床表现主要集中在中医“郁病”范畴）常见的证侯要素是肝风、髓减、气虚、阴虚、阳亢、脾虚和内热。PD无情绪障碍者常见的证侯要素是肝风、髓减、痰浊、阴虚和肾虚。帕金森病伴有情绪障碍者气虚出现的可能性更大，严重程度更重，故气虚可能是伴有情绪障碍的帕金森病患者的危险因素。研究发现[11]，PDD患者髓减、阴虚、内热及气滞证的证候积分及分布比率显著高于非PDD患者，但气滞证的分布比率仅占34.1%，而髓减、阴虚及内热证的分别占69.6%、49.6%、45.9%。说明PDD的病机确与单纯郁证不同。目前对于PDD中医证机要素及证型还缺乏统一的认识，根据以上研究结果可知,PDD应属于“颤证”与“郁证”之合病，但其病因病机或与单纯的颤证和郁证有所不同。

2 帕金森伴抑郁的神经可塑性机制研究

PDD的发病机制目前尚未完全清楚，主要存在2种假说[12]：一种认为是PD患者对躯体疾病的心因性反应，因其躯体疾病导致社会功能减退、社会地位下降和人际关系变化而产生情感障碍。另一种假说，认为PDD是PD自身的一部分症状，其主要的发病基础在于神经生物学改变。本文主要讨论PDD的神经可塑性改变机制。

神经可塑性是指大脑对各种内外刺激产生的与功能相关的适应性改变，涉及神经元结构和功能的多种变化，成年中枢神经系统神经可塑性涉及长时程增强效应、树突收缩与功能改变、轴突发芽和神经再生等改变。神经可塑性机制包括神经元突触形态改变，基因表达增加，细胞信号转导途径改变等[13]。

2.1 多巴胺

多巴胺（DA）作为中枢神经系统的重要神经递质，不仅参与调节运动功能，而且还是调节情绪活动的重要神经递质之一。研究证实，黑质致密部多巴胺能神经元数目减少达50%以上，基底节中DA含量减少达80%以上时出现PD典型的运动症状。PD的病理变化主要表现为黑质-纹状体系统DA耗竭[14]，DA也是一种控制情感活动的神经递质，DA能神经元活动的减少，可引起快感丧失或减少、情感淡漠和意志活动减少[15]。中脑边缘系统的DA通路以及中脑前额叶DA通路的缺陷被证明与认知障碍、情感及行为有关[16]。中脑边缘系统DA信号的传导异常可导致兴趣感的缺失[17]。有研究者[18]认为因PD损伤了纹状体-额叶及边缘系统的DA通路，使该系统的功能减低，最终产生抑郁的症状。由此可知，DA与PDD发病密切相关。

2.2 五羟色胺

目前较为公认的抑郁症发病机制与五羟色胺（5-HT）水平下降有关。中缝核的5-HT能神经是黑质-纹状体5-HT的主要来源。纹状体的5-HT含量较多，为仅次于DA的单胺类神经递质。目前研究显示，PD患者脑内除了DA、ACH代谢失衡外，还有5-HT降低、组胺相对増加。PD患者中缝核5-HT能神经元存在轻至中度的降低，在纹状体中5-HT降低水平不如DA明显，特别是伴有情绪障碍的PD患者有明显降低，这被认为是情感障碍的病理生理基础[19]。5-HT所作用脑区（边缘系统、中脑网状上行激动系统）的功能与抑郁症中表现出不足的功能明显相关。PD患者中缝核存在轻至中度5-HT能神经元的减少。5-HT减低可以产生各种抑郁的症状，例如：心境、食欲、睡眠、自杀、运动、性欲及认知功能失调等[20]。Paulus[21]等研究发现与不伴抑郁的PD患者相比，伴有抑郁的PD患者中缝背核的5-HT能神经元明显减少。5-羟色胺转运体（SERT）位于5-HT能神经末梢，是一种膜蛋白，可反映5-HT能神经元功能状态[22]。研究发现[23]，PD患者脑标本中缝背核、纹状体以及黑质的SERT标记信号与健康组相比呈不同程度的降低，PD患者脑标本脑干中缝背核的若干亚区标记信号均明显减少，说明PD患者脑内存在5-HT神经元功能紊乱，PD患者抑郁的发生很可能与SERT蛋白的减少有关。此外，5-HT对DA的生物反馈机制也参与了PDD的发生，5-HT在生理状态下抑制脑内DA的释放，由于DA水平的下降，5-HT的释放随之而减少，引起了抑郁的发生[24]。研究表明，PDD患者中缝核中5-羟色胺（5-HT）神经元的丢失远远大于无抑郁症PD患者[25]。可能是多种因素导致脑内5-羟色胺（5-HT）递质释放降低而引起抑郁症的发生[26]，也可能为PD进一步发展导致的功能损害的表现。孟庆进[27]等和刘玉梅等[28]都认同抑郁的发生与中枢神经系统神经递质五羟色胺（5-HT)、去甲肾上腺素（NE）及其受体功能低下，中脑边缘系统DA功能失调和DA受体功能不良有关。

2.3 去甲肾上腺素

去甲肾上腺素（NE）的降低也被认为是PD患者产生抑郁症状的原因之一[18]。黑质DA系统与基底节其他神经基质之间在功能和解剖方面存在复杂的联系，除了影响5-HT外，还会影响NE系统。蓝斑是NE神经元的主要起源部位，NE神经纤维分布到边缘系统和额前叶皮质，被认为与情感调节和认知功能有关。PD患者蓝斑的NE明显减少，这也可能是PD伴抑郁症状的发病机理之一[29,30]。NE减少还可以影响注意力、影响记忆力及认知功能，PD患者蓝斑、中缝核色素神经元显著丧失，导致5-HT和NE的分泌均明显降低，使患者出现抑郁症状。Chia[31]研究发现PD伴抑郁的患者脑脊液中DA、NE代谢产物高香草酸和3-甲氧-4-轻基苯乙二醇浓度降低。杨纶先[32]等通过高效液相色谱仪和电化学检测器检测PD伴抑郁组和正常对照组的脑脊液，发现PD伴发抑郁的患者其脑脊液中高香草酸和3-甲氧-4-羟基苯乙二醇(MHPG)含量显著减少，认为抑郁症状可能与5-HT和NE的缺乏有关。

2.4 脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子（BDNF）通过与其高亲和力受体TrkB结合，支持神经元的存活并促进突触形成[37-39]。BDNF可以通过上调下游信号PKC来减少加帽活动，该下游信号PKC可以结合到MRCKS催化结构域并通过促进树突棘生长促进突触形成[40,41]。BDNF与TrkB受体在单个树突节段上的相互作用刺激PSD-95向其他树突以及局部刺激神经元的突触运输增加[42]。研究发现脑源性神经营养因子（BDNF）与原发性抑郁症的发病相关，且与PD的发生有关，提示这些BDNF可能与PDD的发生有关[33]。据报道，PD患者的BDNF水平显着降低[34]。动物实验表明抗帕金森药物治疗后BDNF水平显着增加[35]，此外抗抑郁药可通过改善BDNF水平和增强神经发生来改善PD的症状[36]。

3 帕金森伴抑郁的中医治疗机制研究

方媛[43]研究了63例出现精神症状的血瘀风动型PD患者，发现中药抗震止痉胶囊联合西药治疗血瘀风动型PD精神症状优于单纯西药治疗，能够改善血瘀风动型PD精神症状，治疗组血浆同型半胱氨酸（Hcy）下降。赵志勇[44]选取60例符合帕金森病合并抑郁障碍（肝气郁结型）患者，发现联合应用抗震止痉胶囊治疗肝气郁结型帕金森病抑郁在改善中医症候以及下调患者血清促炎因子IL-1β，IL-6，TNF-α水平方面优于对照组。涂燕芬[45]收集符合纳入标准的肝气郁结型帕金森病伴发抑郁患者70名，发现柴胡加龙骨牡蛎汤能有效改善肝气郁结型PDD患者各项症状，并提高PDD患者血清5-HT、DA含量。从中医治疗PDD的相关文献来看，大部分采取的是汉密尔顿量表评分的改变以及中医症状的改善，多为中药复方疗效评价，涉及机制类研究较少。而从检测指标来看，不同证型的PDD患者改善指标不一样，有助于针对不同证型病人病情变化的判断。

4 讨论

帕金森与抑郁的神经生物学改变有共同之处（如DA能神经元的减少），针对帕金森与抑郁共有的神经生物学机制可作为帕金森病伴抑郁机制研究的重点。中医治疗不同证型的帕金森病伴抑郁在临床上已显示出一定的疗效，其优势在于中药对于帕金森病抑郁的治疗可根据不同病人的不同体质进行辨证治疗，故患者依从性较好。但帕金森病伴抑郁的中医药研究仍存在一些问题：临床研究中大样本、多中心治疗的研究尚少，重复性较差，影响了研究结果的科学性；有关PDD的中医研究中辨证分型未统一，疗效评价标准不一致；现有PDD中医研究多为临床症状的疗效观察，生物学机制研究较少；基础研究未充分利用帕金森与抑郁共有的神经生物学机制，不同证型PDD选取的指标未阐述中医药与共有的神经生物学机制的关系；涉及PDD生物学机制的研究相互之间关联性差，难以形成不同证型特异性生理改变标志物的系统构架。因此，此后研究PDD中医证候与疗效时，可侧重于帕金森与抑郁共有的神经生物学机制，在此基础上探索中医药治疗PDD的双重调节作用，以解释中医药治疗PDD的起效机制。