黄连、肉桂配伍与二甲双胍干预奥氮平所致糖脂代谢紊乱的效果比较

黄 平，刘 峰，李 华，杨盛洲

(九江市第五人民医院精神科，江西 九江 332000)

奥氮平等第二代抗精神病药可同时阻断下丘脑内5-羟色胺2型受体(5-hydroxytryptamine type 2 receptor,5-HT2R)、多巴胺2型受体(dopamine receptors type 2,D2R)而改善精神病阳性阴性症状、情感症状和认知功能，较好地改善患者的社会功能。但奥氮平等可引起部分患者糖脂代谢紊乱，进而增加心脑血管并发症和早逝的风险[1]。目前针对奥氮平等第二代抗精神病药物所致糖脂代谢紊乱的主要药物干预手段是二甲双胍等降糖类药，疗效并不特别突出，且不良反应报道不详[2]。为此，本研究通过比较黄连、肉桂配伍与二甲双胍干预奥氮平所致糖脂代谢紊乱的效果，为探寻奥氮平等第二代抗精神病药所致糖脂代谢紊乱的更多有效防治手段提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2018年5月在九江市第五人民医院住院治疗的精神分裂症患者68例，年龄18～45岁，均符合《国际疾病分类(第10版)》(ICD-10)精神分裂症诊断标准，均为单一服奥氮平引起糖脂代谢异常患者；排除高血压、糖尿病、内分泌系统等重大躯体疾病及传染性疾病、免疫性疾病、酒精依赖和药物依赖患者。68例患者统一进食标准和活动量，至少1个月内精神病病情稳定。按入组顺序采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组，每组34例。本研究经本院医学伦理委员会审查批准，并得到受试者及其监护人的知情同意。

1.2 干预方法

2组奥氮平(江苏豪森药业集团有限公司，批号：170102)均维持原日用量不变。观察组给予黄连、肉桂颗粒(华润三九医药有限公司提供，每袋0.5 g 黄连颗粒相当于黄连生药3 g，批号：1612001W；每袋1 g肉桂颗粒相当于肉桂生药3 g，批号：1611001W)配伍治疗，用法：每次黄连6 g与肉桂3 g，早、晚饭后各冲服1次。对照组给予盐酸二甲双胍缓释片(北京中惠药业有限公司，批号：C012017316)治疗，用法：每次500 mg，每日口服2次。2组疗程均为12周。

1.3 观察指标与评定方法

比较2组治疗前及治疗4、8、12周后血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)水平，观察2组治疗期间不良反应发生情况。禁食12 h后于清晨7：00空腹抽取肘静脉血，测定TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG；早晨进食第一口后2 h采静脉血，测定2 hPBG。血糖、血脂均采用7180日立全自动生化分析仪检测。不良反应评价采用不良反应量表(treatment emergent symptoms scale，TESS)评分法评定，分为0～4分5级，使用TESS前进行一致性培训，考核合格的评定者对患者进行问卷调查，组内相关系数(ICC)≥0.91。治疗前后检查全套血生化、血常规、心电图及生命体征。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

观察组因调整奥氮平剂量脱落2例、病情好转出院失访2例，纳入研究30例，男20例、女10例，年龄(34.23±6.65)岁，精神分裂症病程(10.52±6.88)年，奥氮平用量(17.17±2.84)mg·d-1；对照组因调整奥氮平剂量脱落1例、病情好转出院失访4例，纳入研究29例，男18例、女11例，年龄(35.45±6.48)岁，精神分裂症病程(11.69±5.74)年，奥氮平用量(16.72±3.84)mg·d-1。2组患者的性别、年龄、病程及奥氮平用量比较差异均无统计学意义。

2.2 FBG、2 hPBG水平比较

2组治疗前FBG、2 hPBG水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后FBG、2 hPBG水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组治疗12周后2 hPBG水平显著低于对照组。见表1。

表1 2组治疗前后FBG、2 hPBG水平比较 ±s，c/(mmol·L-1)

2.3 血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比较

2组治疗前血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后观察组血清TG水平较对照组显著降低(P<0.05)，其他指标2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后各时点血清TG、TC、LDL-C水平均较治疗前显著降低(P<0.05)；2组治疗前及治疗后各时点血清HDL-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比较±s，c/(mmol·L-1)

2.4 不良反应比较

观察组治疗期间出现恶心1例、便秘1例、腹泻3例、椎体外系反应1例，不良反应发生率为20.00%(6/30)；对照组出现呕吐1例、头晕2例、椎体外系反应1例，不良反应发生率为13.79%(4/29)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.529)。观察组、对照组TESS评分分别为(2.33±0.52)、(2.75±0.50)分，2组比较差异无统计学意义(t=1.600，P=0.242)。2治疗前及治疗12周后肝肾功能、血常规、尿常规及心电图检查均未发现明显异常。

3 讨论

“黄连生用为君，佐官桂少许”出自于明朝韩懋所著的《韩氏医通》，清代王士雄《四科简效方》描述为“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下，治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”。公认的交泰丸由黄连、肉桂组成，以10：1的比例配伍。现代研究证实黄连[3]、肉桂[4]均有降低血糖的作用。龚艳琳等[5]大鼠体内药动学研究发现，黄连与肉桂配伍能显著增加黄连主要效应物质黄连素血药峰浓度以及血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)，黄连:肉桂=2:1比例配伍降糖效果最佳，且显著优于单味药黄连、肉桂。临床研究[6]证实黄连:肉桂=2:1比例配伍未增加毒副作用，本研究结果与之相符。表明肉桂可通过调节黄连的主要效应物质黄连素药物代谢而提高其血药浓度，增加药效，且安全性良好。

奥氮平等第二代抗精神病药治疗的精神分裂症患者糖代谢紊乱，除了患者本身的因素，还可能与服用抗精神病药物有关[7]。奥氮平可直接作用于胰岛素信号系统、葡萄糖转运体及胰岛β-细胞功能或通过体质量增加、肥胖等中间病理机制，影响患者胰岛素的释放及对胰岛素的敏感性[8]，从而导致血糖水平升高。根据2011年美国糖尿病协会(ADA)诊断标准[9]：空腹静脉血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)者血糖≥6.1 mmol·L-1而<7.0 mmol·L-1，IGT者2 hPBG≥7.8 mmol·L-1而<11.1 mmol·L-1。IFG和(或)IGT均属于葡萄糖调节受损(impaired glucose regulation,IGR)。本研究入组患者基线状态的血糖均不超过糖尿病阈值，但有44.07%(26/59)患者血糖水平介于正常人和糖尿病患者之间，有的患者空腹血糖还在正常范围而餐后血糖升高。IGT者每年以10%的速度进展为糖尿病[10]，约70%的IGR者最终会发展为糖尿病[11]。IGR是人体糖代谢紊乱的初始阶段，早期干预可使糖尿病发生风险降低58%[12]，表明对奥氮平等抗精神病药引起的IGR进行干预是必要的。

二甲双胍是最常用的一种降糖药物。苏宗荣等[13]研究认为，二甲双胍可通过抑制肝脏的糖异生而降低肝糖输出，并可促进胰岛素与骨骼肌等外周组织的胰岛素受体结合而促进其对葡萄糖的摄取和利用，同时还可活化胰岛素受体β-亚基的酪氨酸激酶，促进葡萄糖转运体1、4转位，改善外周组织胰岛素抵抗。大量研究[3-6]已经证实黄连的主要效应物质黄连素具有类似作用。本研究结果表明，二甲双胍、黄连与肉桂配伍均能显著降低血糖水平，但黄连与肉桂配伍降低2 hPBG水平较二甲双胍更有优势。与Liu等[14]报道高剂量黄连素处理小鼠更耐受葡萄糖的结果相符。IGT可能是胰岛β细胞胰岛素信号缺陷引起[15]。黄连素可显著激活肝脏细胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1a，HNF-1α)/胰腺十二指肠同源盒-1(pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX-1)信号通路而恢复胰岛素分泌[16]，上调肝核因子4α(HNF4α)的mRNA水平和增加葡萄糖激酶(GK)活性而增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)[17]。因此，黄连与肉桂配伍更显著改善IGT。

Oh等[18]研究表明，奥氮平可抑制单磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路而促使脂肪合成增加、脂肪酸的氧化过程减弱，从而导致血脂升高。二甲双胍、黄连素均可通过激活AMPK信号通路，可抑制脂肪酸、胆固醇和蛋白质合成[19]，本研究结果支持上述观点，二甲双胍、黄连与肉桂配伍均能显著降低血清TG、TC、LDL-C水平，但黄连与肉桂配伍干预TG效果更佳。与陈威妮等[20]报道结果相近，黄连的主要效应物质黄连素降血脂效果优于二甲双胍。可能原因之一是黄连素能明显增强肝脏超氧化物歧化酶的活性，阻止类脂质的吸收及游离脂肪酸通过黏膜上皮细胞的再脂化作用[21]。故黄连与肉桂配伍的调脂作用优于二甲双胍。

综上所述，黄连与肉桂配伍干预奥氮平等第二代抗精神病药所致糖脂代谢紊乱，可增加其临床疗效，更加有利于奥氮平等第二代抗精神病药所致糖脂代谢紊乱的防治，有利于降低糖尿病、心脑血管并发症等风险。