头孢曲松钠致小儿急性溶血性贫血1例

(临沂市中医医院，山东 临沂 270002)

头孢曲松钠属于第三代头孢类抗生素，临床主要用于对大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性变形杆菌、流感杆菌、沙雷杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌等感染疾病的治疗，对肺炎球菌、链球菌及金黄色葡萄球菌也有较好的疗效。因此，广泛应用于临床。其导致免疫性溶血性贫血较少见[1]。近期本院发生1例小儿应用头孢曲松钠产生急性溶血性贫血的个案，现给予报道，以期提高临床医师在应用此类药物时的警惕性，避免此类不良反应事件的发生以及采取正确的抢救措施。

1 临床资料

患儿，女，5岁，2017年5月3日因“咳嗽1月余，发热、胸痛2 d”收入本院小儿科治疗。入院查体：T 38.4 ℃，P 112次/min，R 26次/min，WT 18 kg，神志清，精神一般，营养中等，查体合作。咳嗽，呈阵发性连声咳，伴喘息。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。口唇淡红，无紫绀，咽部充血，颈软，无抵抗，甲状腺无肿大。双肺听诊呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音，心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹软，肝脾未及。辅助检查：血常规：WBC 13.2×109/L，N% 72.5%，N 9.60×109/L，L% 17.7%，L 2.34×109/L，RBC 4.24×1012/L，HGB 131g/L，PLT 236×109/L。MP-IgM弱阳性。胸部CT示：1.双肺感染；2.左侧胸膜肥厚。初步诊断为支气管哮喘、支气管肺炎。既往哮喘病史，否认食物药物过敏史。诊疗上给予注射用头孢曲松钠(台湾泛生制药厂股份有限公司HC20150030，批号1611008) 1.4 g+0.9% NS 100 ml，ivgtt，qd；注射用利福霉素0.25 g+5% GS 100 ml，ivgtt，bid；热毒宁注射液10 ml+5%GS 100 ml，ivgtt，qd；溴己新葡萄糖100 ml，ivgtt，qd，以祛痰止咳；维生素C、硫酸镁静滴清除自由基，布地奈德、特布他林雾化吸入抗炎解痉平喘。5月7日，患儿咳喘明显减轻，体温正常，基本不咳，无喘息，予停用热毒宁注射液，雾化吸入降阶梯，q8h改为q12h，其余治疗方案不变。5月8日，患儿在输注头孢曲松时出现腰骶疼痛，输注完毕后疼痛自行缓解，患儿家属误认为卧床所致，未予重视。5月9日11:00患儿在输注头孢曲松时患儿突然出现腰骶部疼痛，后逐渐出现面色、口唇及甲床苍白，四肢末端湿冷，额头冷汗淋漓，阵发性谵语哭闹，非喷射状呕吐，呕吐物为胃内容物，发热，测量T 38.5 ℃，查体见咽喉红肿充血，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，心率150次/min，心律齐，未闻及杂音。遂立即停用注射用头孢曲松钠，更换输液器，给予生理盐水静滴扩容，参附注射液静滴回阳救逆，益气固脱。急查血常规、外周血形态检查、大生化、血浆D-二聚体。血常规显示：WBC 22.29×109/L，N% 60.7%，N 13.52×109/L，L%34.9%，L7.78×109/L，M 0.71×109/L，RBC 1.06×1012g/L，HGB44 g/L，HCT 13.0%，MCV 122.7fl，PLT 347×109/L。外周血形态检查显示：红细胞体积不规则，大小不一，可见大量球形红细胞成团出现，可见部分粒细胞胞浆含有空泡，可见大血小板。患儿病情危重，高度怀疑头孢曲松引起溶血反应。12：15转急诊重症监护治疗，予以重症监护、心电监护、持续低流量吸氧，甲泼尼龙36 mg入液静滴抗过敏，人免疫球蛋白7.5 g静滴抗炎、抗免疫，封闭抗体减轻溶血，拟行交叉配血输注红细胞，因配血不成功，未予输注。13：03血浆D-二聚体测定结果：575.0 ng/L。大生化检查结果如下：TIBL 21.4 μmol/L，DBIL5.9μmol/L，IBIL 15.5μmol/L，TAB 162.0μmol/L，TP 66.7g/L，ALB 35.7 g/L，AMY 31 U/L，ALT 12 U/L，AST 33 U/L，ALP 245 U/L，PA 144.9 mg/L，BUN 3 mmol/L，Cr 33μmol/L，UA 256μmol/L，GLU 7.6 mmol/L，Na+138 mmol/L，K+4.46 mmol/L，Cl-101 mmol/L，Ca2+2.31 mmol/L，P3+1.61 mmol/L，LDH452 U/L，HBDH 295 U/L，CKMB 19 U/L，CO2CP 21 mmol/L，HCY 7.0μmol/L。此时患儿血液存在高凝状态，有弥散性血管内凝血( DIC)的危险，急予低分子肝素钙1800 U皮下注射抗凝治疗，临时给予维生素C静滴清除自由基。14：00，患儿小便，尿液酱油色。经抢救治疗后患儿病情逐渐稳定，意识清晰、无谵语哭闹、体温正常、面色红润、无腰骶部疼痛。15：51复查血细胞+网织红细胞计数：WBC41.84×109、L，N% 92.1%，N 38.53×109/L，L% 5.1%，L2.11×109/L，RBC 3.43×1012g/L，HGB98 g/L，HCT28.1%，MCV82.1fl，MCH28.7 pg，MCHC350 g/L，PLT400×109/L，IRF9.7%，LFR90.3%，MFR9.3%，HFR0.4%，Ret%1.51%。5月10日，患儿病情稳定，体温正常，尿色逐渐清亮，转至普通病房，嘱复查血常规、外周血形态检查、肝功能、肾功能，同前治疗。5月11日，予停甲泼尼龙，余治疗方案不变。5月13日，予停低分子肝素钙，余治疗方案不变。5月16日，患儿体温正常，偶咳，少痰，小便外观正常，血常规显示：WBC8.98×109、L，N6.29×109/L，L2.19×109/L，M0.42×109/L，RBC3.08×1012g/L，HGB89 g/L，PLT311×109/L。患儿病情好转出院，并嘱其家属以后禁止使用头孢曲松，避免使用其他同类的头孢菌素类药物。

2 讨论

头孢曲松钠为第三代半合成头孢菌素类抗生素，对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有较强抗菌活性，且由于其具有抗菌谱广且每日只使用1次的优点，已成为临床上儿科最为常用的抗菌药物之一。近年来，国内报道头孢曲松钠不良反应较多，但急性溶血性贫血比较少见[2]。头孢曲松钠作为半抗原，可与 RBC 膜及血清内蛋白质形成全抗原，所产生的抗体与吸附在 RBC 膜上的药物发生反应，可导致红细胞破坏，引起溶血，严重时可导致患者突然死亡。药物引起的溶血性贫血常起病急骤，溶血严重，多为血管内溶血，常有全身症状如头痛、发热、腰背部及四肢酸痛，血红蛋白血症和血红蛋白尿。溶血产物引起肾小管细胞坏死和管腔阻塞，最终导致急性肾功能衰竭，更严重的可有周围循环衰竭[3-4]。头孢曲松钠诱发溶血性贫血的机制复杂，以免疫性溶血为主，且发生的主要人群为免疫功能低下或罹患血液疾病的未成年及老年患者[3-6]。

本例患儿入院诊断为支气管肺炎，有使用头孢曲松钠的用药指征；予头孢曲松钠1.4g，符合说明书儿童用量20～80 mg/kg的要求，不合理用药可以排除。值得注意的是，该患儿体重偏低，并且既往有哮喘病史，此次咳嗽久病不愈，说明其免疫功能低下。患儿在发生溶血反应前，曾应用头孢曲松钠6 d、利福霉素6 d、热毒宁注射液5 d、溴己新葡萄糖6 d。在使用热毒宁时无任何不适，并且发生溶血前2 d就已停用；使用利福霉素、溴己新葡萄糖时亦无任何不适，且发生溶血后也没有停药，仍然继续使用至出院，说明溶血与该3种药物无明显关联。患儿在第6天应用头孢曲松钠后出现轻微腰骶部疼痛，第7天使用该药时再次出现腰骶部剧烈疼痛，并且临床症状更加严重，各项实验室检查结果(红细胞、血红蛋白减少，球形细胞、白细胞总数增多等)支持急性溶血性贫血，且停用头孢曲松钠后病情快速恢复，可以确定急性溶血系由头孢曲松钠引起。该患儿发生严重溶血后，本院医师诊断正确，救治得当，予甲泼尼龙抗过敏，人免疫球蛋白封闭抗体减轻溶血，低分子肝素钙抗凝等一系列治疗，使患儿溶血病情得到及时控制，防止了DIC及溶血性肾功能衰竭，成功避免了更严重药害事件的发生。可见早期诊断、早期治疗，是提高治愈率、降低病死率的关键。

该例不良反应提示：患者使用头孢曲松钠一段时间，血常规化验有轻度贫血，应想到是否已引起轻微的溶血反应，如突然发生面色苍白、腰背疼痛，外周血检查可见红细胞、血红蛋白减少，球形红细胞、白细胞总数增多，虽未发现酱油尿，首先应想到头饱曲松钠引起的溶血反应。一旦发生药物溶血反应，应快速给予肾上腺皮质激素、人免疫球蛋白，防止红细胞继续破坏，同时输注洗涤红细胞以纠正贫血。

[1] 刘代红.药物诱发的免疫性溶血性贫血[J].中国实用内科杂志，2012，32(5)：338-339.

[2] 孙宝玉.头孢曲松钠致急性致死性溶血死亡1例分析[J].中国医院药学杂志，2012，32(7)：568-569.

[3] 邵志伟，许韦，李小东.头孢曲松致免疫性溶血的文献分析[J].中国药房，2014，25(148)：3436-3439.

[4] 杨志敏，李永辉，王昭霞.头孢曲松钠致小儿严重溶血反应1例[J].中国医院药学杂志，2014，34(23)：2081-2082.

[5] 崔冉，翟淑越，刘宏明.注射用头孢曲松钠致死亡1例[J].药学研究，2015，34(10)：616.

[6] 邬亚苹，吴秀红，师占强.成功抢救头孢松钠致严重溶血反应1例报告[J].临床医学,2013，33(8)：99.