原发性系统性ALK阳性间变大细胞淋巴瘤合并文献复习

刘　佳　钟　璐

原发系统型ALK阳性间变大细胞瘤是1组临床罕见且具有很大异质性的疾病。由于发病率低，缺乏前瞻性随机对照研究，因此目前仍没有规范成熟的治疗方案。2015年本科收治1例中年男性患者，经化疗联合局部放疗取得满意疗效，至今随访疾病稳定；现报告如下。

1　病例介绍

患者，男性，47岁。2014年8月因左腋下肿痛至当地医院就诊，经检查示左腋下淋巴结肿大，遂行淋巴结活检术，术后病理示脂肪坏死伴机化包裹。术后1个月自觉左腋下疼痛红肿，左腋下外生性包块渐进性增大。至肥西县医院就诊，复查病理示毛囊源性良性肿瘤，予抗炎等对症治疗。2014年10月转入安徽胸科医院，查抗酸染色(-)，继续予抗感染，抗结核诊断性治疗等，未见明显好转。患者出院后，自行草药治疗，具体不详。2015年1月起肿块进行性增大，伴左胸壁红肿，肿块表面有明显淡黄色渗出，偶有发热。2015年2月患者于我院普外科就诊，胸部CT示左侧胸壁大片软组织密度影伴邻近皮肤增厚，左腋下多发肿大淋巴结：左侧胸腔少许积液，左侧胸膜局部结节样增厚；两肺散在纤维条索灶。3月18日行左胸壁肿块活检术，术后病理示“左胸壁”肿瘤细胞：CK(-)、vim(+)、LCA(-)、CK7(-)、34βE12(-)、CD68(±)、CD138(-)、Ki-67(60%)、SMA(-)、S-100(-)、HmB45(-)、CD34(-)、CD20(-)、CD3(-)、CD31(-)、CD30(+)、PG-M1(-)、CD5(-)、CD4(+)、CD8(-)、TIA(±)、ALK1(+)，结合HE倾向间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)。2015年3月26日复查胸部CT显示：①左侧胸壁大片软组织密度影伴邻近皮肤增厚，左腋下多发肿大淋巴结，与前片相仿；左肺渗出及左侧胸腔积液较前片有所改善，右侧胸腔积液基本吸收，左侧胸膜局部结节样增厚。②少量心包积液。③右下肺斑点灶，右侧胸膜增厚。2015年4月9日转入我科，自发病来体重减轻6 kg，夜间有盗汗，发热1周余。查体：神清，卧床，活动受限，左腋下可及直径10 cm左右肿块，表面溃烂，有淡黄色渗出，伴恶臭，质硬，菜花样，压痛明显，移动差。巩膜无黄染，余浅表淋巴结未及明显肿大。双下肢无水肿。辅助检查：血常规：WBC 9.81×109/L，Hb 131 g/L，Plt×109/L。肝功能：谷丙转氨酶6 U/L,谷草转氨酶10 U/L,白蛋白32.4 g/L,乳酸脱氢酶99 U/L,碱性磷酸酶87 U/L,肾功能：肌酐40 μmol/L，尿素氮5.82 mmol/L,尿酸279 mmol/L,血β2-微球蛋白3 711 ng/ml，尿β2-微球蛋白41.5 ng/ml。2015年4月14日PET-CT显示：左腋下见巨大不规则团块状软组织密度影，与邻近肌肉组织分解不清，FDG代谢异常增高，SUVmax=25.8；左侧腋下，胸壁间见多发肿大淋巴结，FDG代谢异常增高，SUVmax=7.4～11.6。双侧胸廓欠对称，纵膈、气管略左偏。双侧胸腔可见积液影，右侧为著；右下肺部分肺组织膨胀不全。左肺舌叶炎性病灶可能；双侧胸腔积液；心包积液。双侧胸背部、腰腹部、腰背部及臀部皮下水肿。全脑FDG代谢弥漫性减低。4月14日行骨髓穿刺，骨髓涂片示：骨髓增生正常偏高，巨核细胞易见，粒系总占75%，红系总占13.5%，中晚幼红细胞为主，成熟淋巴细胞占6.5%，个别淋巴细胞可见浆拖尾，全片可见异常细胞0.5%，此类细胞核浆比大，核染色质疏松，偶见吞噬细胞。骨髓病理：骨髓组织增生明显活跃，造血组织70%，脂肪组织30%，粒系各期细胞均可见，未见成熟障碍，红系幼红细胞簇散在可见，巨核细胞24个/m2。诊断间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)，ⅣB期，IPI：3分。2015年4月14日、5月16日、6月19日采用CHOP方案化疗(环磷酰胺750 mg/m2d1+长春地辛3 mg/m2d1+表柔比星60 mg/m2d1+甲强龙80 mg d1～5)。3个疗程后患者左腋下肿块明显减小，无渗出，3个疗程后行全身增强CT，示左侧胸壁及腋窝处团块软组织密度影伴邻近皮肤增厚，较前片(2015.6.18)缩小，两下肺局部少许炎症，余未见明显异常。7月21日、8月15日、9月19日分别采用CHOP方案化疗(剂量同前)。6个疗程后左腋下肿块消失，痂皮脱落。2015年10月23日PET-CT检查示:左侧腋下不规则条片，团片状软组织密度影，其内FDG代谢不均匀性增高，SUVmax2.7～5.2。肿瘤活性残余可能。2015年11月25日患者于放疗科行左侧胸壁及腋窝区放疗，2 Gy/Fx，DT26 Gy/13Fx，缩野加量至DT36 Gy/18Fx。2016年8月16日复查PET-CT：左腋下条片状软组织密度影代谢程度减低，考虑肿瘤活性抑制。患者随访至今近二年，病情稳定。

2　讨论

1985年Stein等首次描述了一强烈表达CD30(Ki-1)、以多形性大细胞增殖为特征的淋巴瘤，命名为1种独立的疾病：间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)[1]。1994年Morris等在间变性大细胞淋巴瘤中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)，最先克隆了ALCL最常见的染色体异常为t(2；5)(p23；q35)，2008年WHO恶性淋巴瘤分类正式将ALCL区分为ALK+ALCL及ALK-ALCL，两者具有不同的基因特征和临床表现[2]。

2.1　发病机制

ALK+ALCL的标志性和特征性的遗传学改变为t(2；5)(p23；q35)。即在5号染色体上将受体酪氨酸激酶基因(ALK)融合到核磷蛋白基因(NPM)上，易位产生NPM-ALK融合基因，从而产生相对分子质量为80×103的具有持续性酪氨酸激酶活性的NPM-ALK融合蛋白[1]。ALK-NPM融合蛋白可同时定位于胞质及胞核。这是由NPM分子介导的核内定位信号控制的穿梭机制，引起ALK蛋白在核质均有表达[3]。

2.2　病理学及免疫表型

ALK是1种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，是1种高度保守的基因，位于人类染色体 2p23[4]。除脑组织中个别细胞外，正常人体组织均不表达ALK蛋白。

ALCL 主要为T 细胞或裸细胞型(Null 型，非T 非B 细胞)起源的1类肿瘤，以前者为主。主要特征为胞膜和高尔基器(Gologi)区域CD30(Ki-1)表达强阳性。根据形态学可将ALK+ALCL分为5类：普通型(60%)、淋巴组织细胞型(10%)、小细胞型(5～10%)、类霍奇金型(3%)及混合型(15%)[2]。以普通型最为常见。1种称之为“标志”细胞(“hallmark”cell)的肿瘤细胞普遍存在于各种类型ALCL中，其特点为细胞体积大，胞质丰富，呈弱嗜碱性或双性染色，有一偏心细胞核、呈马蹄形或肾形、凹面向心并部分围绕Golgi区、常含有多个较小的嗜碱性核仁，胞膜和高尔基体高表达CD30，表达ALK蛋白，而且ALCL细胞的生长具有内聚性，并具有向淋巴结窦和滤泡旁区侵犯的倾向[1]。

ALK阳性ALCL通常表达1种或几种T细胞表型，尤其以CD30为著，以及CD2、CD7、CD43及CD45RO常见，而CD3、CD5、CD8、TCR较少见。CD4较CD8常见[5]。此外，ALK阳性ALCL常表达细胞毒颗粒TIA-1、颗粒酶B及穿孔素，而bcl-2、CD15，和EB病毒常表达缺失。

ALK+ALCL诊断需根据组织病理学、细胞遗传学、免疫表型、分子生物学和临床表现，作出综合判断。

2.3　临床表现

原发系统型ALCL依据间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)表达的情况，分为2个亚型：ALK+ALCL和ALK-ALCL。原发系统性ALCL占成年人非霍奇金淋巴瘤的3%左右，而ALK+ALCL发病率则取决于所调查人群的，因ALK+者在儿童及青年多见，中位发病年龄30岁。

原发系统型ALK+ALCL具有以下特征[6]：①发病年龄较小，多小于30岁(尤其多见于10～30岁)。②男性多于女性，男女比例达(1.5～6.5)∶1。③发现时多为疾病晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，常伴有B症状(75%)，特别是高热。④结外侵犯多见(60%)，约40%患者有2个或2个以上结外病变。在一项大样本研究中发现结外累及部位的比例如下：皮肤占21%，骨占17%(孤立或多发)，软组织占17%，肺11%，肝脏8%，而肠道和中枢神经系统罕见。⑤用HE染色分析时骨髓侵犯约11%，如用免疫组化检查则达到30%左右。⑥化疗疗效好，生存率较高。在二项较大样本的研究中，ALK+与ALK-ALCL的5年生存率在分别是71%～93%、15%～40%。

本例患者，中年男性，诊断时已经累及骨髓，胸膜，伴有大量胸腔积液和气管移位，正是属于发现时晚期伴B组症状，并且有2个以上结外累及。但是对CHOP化疗较为敏感，3个疗程后肿块即明显缩小，6个疗程后胸腔积液等结外病灶均消失，除年龄偏大外，是1例临床表现非常典型的ALK阳性的ALCL。

2.4　治疗

ALCL是T细胞淋巴瘤中治疗效果最好的1种亚型，甚至优于最常见的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。既往多个大样本临床研究均已证实，ALK+ALCL患者的预后远远好于ALK-ALCL和其他外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者[7]。

由于ALCL发病率低，其治疗方法及治疗结果的报道有限，尚未形成规范成熟的治疗方案。成人ALK+ALCL的治疗以多药联合短程化疗为主，辅以放射治疗，预后较好。多数学者仍采用经典的CHOP或类CHOP方案作为ALCL的标准化疗方案。国内学者报道[8]，ALK+ALCL患者CHOP类方案治疗的效果佳，ORR达92.3%，CR率为61.5%，ALCL5年总生存率达到60%～90%，与国外报道相似同时；部分研究发现，对于预后不良影响因素多的高危患者，大剂量化疗联合干细胞移植的疗效可能较常规化疗更有优势[7,9]，同时也有文献显示，高剂量化疗的疗效和标准CHOP方案相似，未优于常规化疗[10-11]。故目前仍然没有明确标准的治疗方案。2017年NCCN推荐的ALK+ALCL治疗，Ⅰ～Ⅱ期ALCL患者，采取6个疗程的联合化疗，同时辅以受累野局部放疗(30～40 Gy)；对于Ⅲ～Ⅳ期ALCL患者，推荐接受6个疗程联合化疗。ALK+ALCL者在CR期无需移植作为巩固治疗。本例患者左腋下大包块，且对于化疗较为敏感，化疗后再辅以放疗，疗效显著，耐受性好，随访至今，疾病稳定。

2.5　预后

ALK表达：尽管许多文献提出ALK+预后比ALK-的ALCL预后普遍较好，2008 年的1项调查结果显示，在年龄(40 岁以上)、分期因素相似的情况下，ALK+和ALK-的预后并无明显差异[7]。 IPI 积分：IPI评分高的患者预后差[6]。CD56表达：CD56阴性组总生存率优于CD56阳性组，故CD56阳性患者预后较差[12]。其他：凋抗亡蛋白BCL-2或P19高表达，caspase 3活性明显增强提示不良预后[7]。

纵然NPM-ALK融合基因，使AIK激酶呈激活状态，是ALK+ALCL成瘤的关键机制，然而无法解释其对于含蒽环类联合化疗如CHOP类方案的良好反应。ALK+的ALCL生存预后不仅优于ALK-的ALCL，甚至优于DLBCL，而ALK+的DLBCL预后却极差，Ⅲ/Ⅳ期患者中位总生存期为11个月，而I/II期平均无瘤生存期为41个月[13]。此外，大部分表达ALK的肿瘤预后均较差，使得ALK+的ALCL尤为特别，其中机制有待于进一步研究。本文总结ALK+的ALCL为预后较好的淋巴瘤类型，对于化疗敏感，联合放疗可取得满意疗效。