rmhTNF联合顺铂腔内注射治疗恶性浆膜腔积液的临床观察

陈剑波　黄贵卿　高会会　康美玲　陈建清

恶性浆膜腔积液是恶性肿瘤晚期患者常见的严重并发症之一，临床上常常反复出现，难以根治，如能有效控制，对于提高该类患者的生活质量从而延长生存期有着重大意义。目前临床上普遍采用穿刺置管引流等手段以减轻患者痛苦、缓解症状。现收集本院自2011年8月至2015年7月应用重组改构人肿瘤坏死因子(rmhTNF-NC)联合顺铂治疗恶性浆膜腔积液的病例，评价其疗效、安全性和对患者生活质量的影响情况。

1　资料与方法

1.1　临床资料

收集我院自2011年8月至2015年7月住院的中晚期恶性肿瘤患者，合并恶性浆膜腔积液共117例，其中可入组并进行疗效评价的有83例。

1.2　入组标准

①经病理或细胞学检查确诊的恶性肿瘤患者，包括恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌和肾癌；②浆膜腔积液均经细胞病理学检查发现癌细胞，积液量经CT和(或)超声检查诊断为中等量以上积液；③患者存在咳嗽、胸闷、气喘、心慌、胸痛、腹胀等症状；④近两周内未进行其他药物局部给药和(或)全身化疗；⑤经临床评估可耐受局部治疗，且预计生存期超过2个月。

1.3　研究对象

从117例患者中按入组标准严格筛选出可进行疗效评价的病例共83例进行分析。采用信封法随机抽取分为实验组(38例)和对照组(45例)。实验组男性25例，女性13例，年龄33～75岁，其中恶性胸腔积液23例，恶性腹腔积液12例，恶性心包积液3例。对照组男性31例，女性14例，年龄28～70岁，其中恶性胸腔积液26例，恶性腹腔积液14例，恶性心包积液5例。

1.4　治疗方法

1.4.1药品注射用重组改构人肿瘤坏死因子由上海唯科生物制药有限公司生产，生产批号2011、20150202。注射用顺铂由齐鲁制药(海南)有限公司生产，生产批号2A1A1511014A。

1.4.2治疗方案胸腔积液及腹腔积液经超声定位后穿刺，心包积液在超声引导下操作。放置中心静脉导管并固定，持续引流，尽可能排净积液后，对照组将注射用顺铂50 mg/m2溶于生理盐水100 ml后于第1天从中心静脉导管中缓慢注入浆膜腔后，立即夹闭并嘱患者转换体位尽可能使药液在浆膜腔内均匀分布(具体为：平躺、左侧卧位、右侧卧位、俯卧位各30～45 min)，每周进行2次灌注，共计2周。实验组将注射用顺铂50 mg/m2及注射用重组改构人肿瘤坏死因子200万单位溶于生理盐水100 ml，生理盐水从中心静脉导管中缓慢注入浆膜腔(为预防药物性发热，在应用rmhTNF-NC前30 min口服吲哚美辛25 mg)，如上述方法嘱患者转换体位尽可能使药液在浆膜腔内均匀分布，每周进行2次灌注，共计2周。

治疗同时给予适当水化、5-H3受体阻滞剂止吐。治疗前后均复查血常规、肝肾功能电解质、浆膜腔超声检查、心电图检查，若出现不良反应则予对症处理(如Ⅱ度白细胞减少给予重组人粒细胞集落刺激因子250 μg 皮下注射Qqd等)。

1.5　观察指标

①临床疗效：包括有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和生活质量改善情况。

②不良反应：包括血液学毒性和非血液学毒性(发热、胸痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、面部潮红、过敏反应、呼吸困难等)。

1.6　疗效及不良反应评价标准

疗效评价参照WHO标准分为：完全缓解(CR)，浆膜腔积液完全消失至少4周以上；部分缓解(PR)，浆膜腔积液显著减少(超过50%)至少4周以上；稳定(SD)，浆膜腔积液减少不超过50%或增加不超过25%；进展(PD)：浆膜腔积液增加超过25%。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

生活质量依据Karnofsky(KPS)功能状态评分标准。

不良反应按照WHO抗癌药物常见不良反应分级标准(NCI-CTC AE3.0版)评定，分为0～5级，3级以上为重度不良反应。

1.7　统计学分析

应用SAS 9.0版软件进行统计学处理(应用SPSS 18.0统计软件进行分析)。计数或等级资料的比较用χ2检验，计量资料的比较用t检验或方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　临床疗效

38例实验组中，CR 9例，PR 23例，SD 4例，PD 2例，RR为84.2%(32/38)，DCR为94.7%(36/38)。其中，恶性胸腔积液的RR为87.0%(20/23)，恶性腹腔积液的RR为83.3%(10/12)，恶性心包积液的RR为66.7%(2/3)。

45例对照组中，CR 5例，PR 24例，SD 10例，PD 6例，RR为64.4%(29/45)，DCR为86.7%(39/45)。其中，恶性胸腔积液的RR为69.2%(18/26)，恶性腹腔积液的RR为57.1%(8/14)，恶性心包积液的RR为60%(3/5)。

实验组有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)(表1)。

表1　实验组与对照组疗效比较/例

2.2　生活质量

实验组治疗后患者的KPS评分较前改善，差异均有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2　实验组治疗前后KPS评分比较

2.3　不良反应

83例均可评价不良反应。两组患者的主要不良反应是恶心呕吐和骨髓抑制，多为Ⅰ～Ⅱ度，给予对症处理后临床症状均可缓解。将实验组和对照组的不良反应率进行χ2检验，结果显示，两组不良反应发生率无统计学意义(P>0.05)。

3　讨论

临床上恶性浆膜腔积液主要包括恶性胸腔积液、恶性腹腔积液、恶性心包积液，如若积液量大可引起胸闷、胸痛、气喘、呼吸困难甚至端坐呼吸、恶心、呕吐、腹胀、腹痛等症状，生活质量评分急剧下降，严重者可直接致死。因此，如何有效控制浆膜腔积液，关乎中晚期肿瘤患者的生活质量、对后续治疗的信心及依从性，同时影响患者的生存期[1]。

目前治疗恶性浆膜腔积液的方法可分为局部治疗和全身治疗。局部治疗包括浆膜腔反复穿刺、引流后腔内灌注化疗药物、生物制剂[2]或中成药物[3]等，全身治疗则有化疗、利尿、限制水钠摄入、补充白蛋白等措施，但其疗效均不甚理想。

肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)于20世纪70年代被发现，是1种由巨噬细胞/单核细胞活化产生的具有抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤退行性变的细胞因子[4-5]。TNF-α的生物学作用有：①可通过先天性免疫和获得性免疫途径发挥抗肿瘤效应[6]；②可直接或间接地通过肿瘤新生血管的炎性细胞从而发挥抗肿瘤作用[7]；③大剂量TNF-α可阻断血管生成从而应用于局部进展期恶性黑色素瘤和软组织肉瘤的肢体隔离热灌注治疗[8]；④可选择性地进入肿瘤微环境而显著增强细胞毒药物和放疗的疗效，即增敏作用[9]。

rmhTNF-NC是TNF-α经结构重组改造后得到的人肿瘤坏死因子衍生物，具有活性更高、毒性更低的生物学特征，在局部治疗中可获得较高的药物浓度从而取得更好的治疗效果。近年来，临床应用rmhTNF-NC单药治疗恶性浆膜腔积液，尤其是恶性胸腹水的报道越来越多，也总结了不少临床经验。如剂量相关性[10]、恶性胸水的疗效优于恶性腹水[11]等。但对于rmhTNF-NC联合化疗药物治疗恶性浆膜腔积液的报道甚少。本研究对比分析了rmhTNF-NC联合顺铂及顺铂单药治疗恶性浆膜腔积液，结果显示，rmhTNF-NC联合顺铂组疗效更好，能更为有效地控制恶性浆膜腔积液，同时显著提高了患者的生存质量且未带来更多的副作用，值得临床推广。