何首乌致药物性肝损害经双环醇治疗反恶化1例报道

刘 兴，李宁沙，陈立华，徐 丹，夏 昕（.长沙市第一医院，湖南40005；2.湖南省疾病预防控制中心，长沙 40005）

何首乌按照《中华人民共和国药典》记载，归肝、心、肾经，分为生何首乌和炮制后的制何首乌，生何首乌具有解毒、消痈、润肠通便之功效；制何首乌具有补肝益肾、乌发、益精血之功效[1]。民间自行用药极为普遍，但生何首乌大量食用或炮制不当，制何首乌长期过量服用，均可能引起药物性肝损伤，国内已有不少报道[2]。在2015年版的《药物性肝损伤诊治指南》认为，国内报道较多的与肝损伤相关的中药类主要有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。对于药物治疗，该指南则推荐：炎症较轻者可试用水飞蓟素，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸。本文通过对1例何首乌致药物性肝损伤病例进行分析，探讨何首乌导致药物性肝损伤的特点，并根据该指南推荐对患者进行相应的药物治疗，用药期间发现药物不良反应后及时停药，最终患者得以完全康复。现将对该患者的诊治、用药过程及期间患者肝功能的相应变化结果报道如下，以期为临床对该类患者的治疗提供帮助，并尝试探讨双环醇是否应再作为指南推荐药物予以讨论，以期进一步促进临床合理用药，帮助患者尽早恢复健康。

1 临床资料

患者，男，39岁，因“自觉食欲减退，肝区不适3 d”就诊于本院门诊。患者3 d前无明显诱因下，出现乏力，食欲减退，厌油、伴口苦、时有恶心、无呕吐，无腹胀、腹泻，自觉肝区疼痛，但小便颜色正常，无发热。体格检查：全身皮肤黏膜及巩膜未见明显黄染，浅表淋巴结不大，双肺未闻及干湿性啰音，心率78次/分，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝、脾肋下未及，全腹未扪及包块，无压痛及反跳痛，肠鸣音不亢，腹水征（-），双下肢无水肿。患者自述约1个月前，家人于网上自购“制首乌”饮片，与黄芪、当归、甘草等用于保健煎茶饮，断断续续连续服用20余天，何首乌用量约10 g/d，初服并无不适，近3天未服。因何首乌引起的肝功能损害早有报道，故嘱其不可再服该茶饮，同时抽血查验肝功能及其他肝炎指标。

就诊首日，肝功能指标显示：总胆红素11.4µmol/L，谷丙转氨酶（ALT）997 U/L，谷草转氨酶（AST）722.4 U/L，因患者自认情形尚可，不愿住院，其家住在医院附近，故就诊当天暂未开药，只嘱其注意休息和饮食，并等待其他实验室检查结果，就诊第2天，患者甲肝抗体IgM、乙肝三对、丙肝抗体、戊肝抗体结果已出显示均正常，第2天再次抽血复查肝功能，总胆红素18.3µmol/L，ALT 1 116 U/L，AST 940.2 U/L，较前1天均有一定程度的上升，因已排除其他病毒性肝炎所致肝功能受损，且患者既往并无长期大量饮酒史，以往查自身免疫性抗体检查均阴性，考虑患者为何首乌引起药物性肝损伤可能性较大，因其全身症状较轻，考虑患者自身意愿，院外开护肝药谷胱甘肽及复方甘草酸苷及降酶药双环醇片剂，每天各6片，口服，并嘱其服药期间定期监测肝功能指标。

患者ALT的峰值出现在就诊第2天，达1 116 U/L，但胆红素及清蛋白等指标均在正常范围内，患者遵医嘱服药后，因自述体感越来越差，故自愿多次抽血复查肝功能，由表1可见，患者自就诊后第6、9天，复查肝功能结果显示，ALT水平下降迅速，很快降到了799 U/L，再到594 U/L，但与该指标相反的是胆红素水平升到了42.9µmol/L，从胆红素水平正常，变成了肉眼可见的显性黄疸了，AST指标也是一路走高，不降反升，到了1 144.3 U/L，代表肝脏代谢功能的胆汁酸指标也开始成倍地异常增高了，但鉴于ALT下降迅速，证明药物应当有效，嘱其仍继续服药并观察，在就诊第12天，即患者按医嘱连续服药第11天后，再次监测肝功能指标时发现，ALT仍然保持迅速下降趋势，已降至471 U/L了，但AST水平仍居高不降（1 050.2 U/L），且AST水平显著大于ALT，胆红素也升到了51.5µmol/L，患者全身皮肤巩膜黄染明显，且自述已肉眼可见尿液浓茶色，代表肝脏合成功能的清蛋白水平已低于正常值，胆汁酸水平急剧升高，已超出正常指标10余倍，以上种种结果都显示，除不能解释的ALT水平持续下降外，其余指标均表明肝脏功能并未得到恢复，且有每况愈下的恶化趋势，虽双环醇的药品说明书上并未明确说明其不良反应会有肝功能的损伤，但也在注意事项中指出如有肝功能失代偿者如胆红素水平明显升高、低白蛋白血症、肝硬化腹腔积液、食管静脉曲张出血、肝性脑病及肝肾综合征慎用。为保险起见，该患者的生化指标确实显示有肝功能的恶化，故改医嘱，嘱其停服双环醇片，其余护肝药物谷胱甘肽和复方甘草酸苷照服，并嘱其适当于每天补充B族微生物、维生素C及水飞蓟素等。到就诊第15天起，患者的肝功能指标终于有所改善，总胆红素尽管仍处于显性黄疸状态，但该指标已未再上升，AST水平明显下降（586.7 U/L），且第21天时，ALT水平高于AST水平，且二者成比例下降，清蛋白合成明显增多，胆汁酸逐渐下降，种种指标均显示肝功能在往好的方向恢复，就诊第45天复查时，患者的所有肝功能指标均已趋向恢复，患者不愿再服药，嘱其注意休息，继续保持营养，1周后再复查，就诊第52天后，该患者所有肝功能指标均已恢复正常。患者服药期间肝功能连续监测的主要指标详见表1。

表1 患者就诊及服药期间肝功能连续监测的主要指标结果

2 讨 论

何首乌作为我国传统中药，有一定的保健作用[3]，毒理学研究表明，生何首乌毒性较大，制首乌毒性较小，但两者均可引起药物性肝损伤[2]。何首乌引发的药物性肝损伤患者，临床上表现与急性肝炎类似，可表现为肝细胞大量坏死引起的乏力、尿黄、皮肤黄染，食欲减退、恶心、厌油、腹胀等消化道症状，患者的肝功能生化指标中以转氨酶水平的升高较为显著，如病情较重，也可引起胆红素的升高，以及胆汁酸、清蛋白的相应改变，因此推断何首乌引发的药物性肝损以肝细胞损伤为主，并可伴有一定程度的胆汁淤积性表现。

双环醇是从中药五味子中提取的有效成分，文献检索发现，有关双环醇药物有效性的试验报道较多[4-5]，但对其不良反应报道甚少，但其第一代产品联苯双酯的不良反应报道并不少见，双环醇的药品说明书上也写明了其不良反应可能有患者血清氨基转移酶水平升高，但并未说明具体是AST还是ALT，同时也要求在用药期间应密切观察患者临床症状、体征和肝功能变化。

因患者愿意配合，该例病例在服药期间一直做了肝功能的连续检查，使医生通过指标的变化过程对相应病情的变化得以掌控，作者认为，在治疗该病例何首乌导致的药物性肝损害的治疗期间，双环醇药物的服用有可能对患者的康复起到了负作用，反而使患者的肝功能持续恶化，判断的依据如下：（1）该患者在肝区不适3 d内即就诊，已自行停服了引起肝损的何首乌制剂，且就诊当天的肝功能除转氨酶水平升高外，ALT水平高于AST，其余指标均正常，病情并不算严重，而该患者向来体健，又无其他慢性基础性疾病，在及时停服何首乌并使用了保肝降酶药物后，理应迅速恢复，至少不会有所恶化。（2）患者在服用双环醇降酶后，虽ALT水平下降迅速，但AST水平不降反升，因为ALT主要存在于肝细胞浆内，而AST则存在于肝细胞的线粒体内，需在肝细胞极度受损，且线粒体遭到破坏时，血中指标才会升高，从而出现AST水平高于ALT水平的情况，这种比值倒置的情况通常表示患者肝细胞损害非常严重、预后不良，而这显然用患者当时的病情无法解释。且原本正常的胆红素指标也持续升高，从初期的隐性黄疸进展到了显性黄疸。出现了临床一般只有在重症肝炎后期才会发生的“酶胆分离”现象，这通常是指在肝炎发展过程中，由于肝细胞的大量坏死，对胆红素的处理能力进行性下降，因此出现胆红素持续上升，同时转氨酶由于已经维持相当长时间的高水平，从而进行性耗竭，因此出现ALT水平下降，转氨酶水平不高。以上种种情况的变化，都与患者轻度药物性肝损伤的病情不符。（3）该患者在停用双环醇片后，胆红素和AST均未再度升高并逐渐下降至正常，且停药后，转氨酶下降的比值也变成了ALT水平高于AST水平，从而显示了肝脏受损的真实程度，患者并未到严重肝损的地步，且在停用何首乌后，肝功能日趋恢复。综上所述，该例双环醇治疗期间引起的不良反应按照国家药品不良反应监测中心制定的药品不良反应判断标准对其关联性评价结果为很可能，即与其用药所致的不良反应的出现有合理性的时间关系、停药后症状逐渐消退，且该不良反应无法用患者的病情来解释。

双环醇片作为联苯双酯的升级产品，价格较高，且被指南作为推荐用药，是少数有效的降酶药之一，有些肝功能轻度异常的患者，为了通过体检，常紧急服用该药，也可起到ALT水平迅速下降的效果，从而通过体检，但轻度肝损的人，往往AST水平正常，故仅从ALT下降来看，患者的肝功能可能并未得到实质性的恢复。较早就有多数报道显示，联苯双酯在用于重度肝损的患者身上，非但不能降AST水平，反而还可能引起以AST水平明显升高为特征的肝损害，甚至发生黄疸[6-7]。第二代产品双环醇，由于临床的开始应用，也开始有不良反应的报道和医生的反思了[8-9]，作者也根据该例患者的肝功能指标持续监测后发现，双环醇在某些情况下并不能显著地减轻肝功能受损，反而其不良反应还造成患者原本脆弱的肝功能进一步损伤，双环醇的有效成分确实可以使ALT在血液中的检验指标迅速下降，但对AST无效，甚至使其不降反升，从而使患者的肝功能并未得到实质性的改善。

以往作者在对病毒性肝炎患者的治疗过程中，也曾经发现过患者服用双环醇后病情反复的情况，但因多数患者本身患其他慢性基础性疾病，且肝功能监测的时间多不连续，不易判断病情加重的原因，反观该例患者，因药物性肝损害病因较明显，患者自身并无基础性疾病，又积极配合医院，连续抽血监测了服药期间肝功能指标的变化，作者才得以发现该患者无法解释的ALT水平下降而AST水平不降反升的情况，鉴于仅有ALT水平的快速下降而其余所有肝功能指标均持续恶化，提示该特征与患者病情不符而与服用双环醇所致的不良反应一致。作者通过对患者停服双环醇后，仅以护肝性药物：还原性谷胱甘肽及复方甘草酸苷，并嘱其适当补充维生素和水飞蓟素，注意营养和休息后，该患者的肝功能后续得到了较快的恢复，ALT与AST的比值也趋于正常，其他肝功能指标均良性恢复，并于就诊第52天检查，所有肝功能指标全部恢复正常。作者本次将该病例病程资料完整地整理并报告出来以供临床参考，其一，对于中药何首乌的保健作用众所周知，但其安全性并未得到广泛的认知，须警示老百姓日常保健务必注意用药安全；其二，对于药物性肝炎或其他肝炎在选择降酶药物双环醇时应极其谨慎，服药期间应严密监控肝功能指标，一旦发现有加重病情的趋势，应立即停药改用其他药物，如在不监测的情况下盲目将该药应用于肝功能严重受损的患者上，具有一定的危险性。

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