卡波姆产道凝胶产业化生产中凝胶配制工艺的研究

马亦蓉

0 引言

卡波姆产道凝胶是由卡波姆、增稠剂、分散抑菌剂、纯化水组成的无菌凝胶制剂。本品无刺激性、无过敏性，是具有生物黏性和强持水性的一种水溶性凝胶，能够促进阴道分娩、缩短产程、减轻产妇分娩痛苦及保护母婴。卡波姆产道凝胶有处方1与处方2两种。根据产程特点，第一产程持续时间较长，胎儿胎头下降速度较为缓慢，低速移动时，低黏度凝胶无法减小摩擦力，为更好地减小摩擦力，第一产程应使用处方1的卡波姆产道凝胶；第二产程胎儿胎头下降速度加快，使用处方2的卡波姆产道凝胶，可减小摩擦力，减少分娩创伤并有效促进阴道分娩。

本文主要研究卡波姆产道凝胶在顺利通过小试、中试的基础上，其在产业化生产中凝胶配制的工艺参数。

1 处方组成

卡波姆产道凝胶的处方由卡波姆、羟乙基纤维素、丙二醇、氯化钠、氢氧化钠和纯化水组成，处方组成中无活性成分。

其中，卡波姆为凝胶形成的主要基质，其他成分为凝胶辅助材料。

1.1 原料药

卡波姆为白色蓬松状粉末，有吸湿性，将其分散、中和后可溶胀于水和其他极性溶液中。不同的卡波姆，其性能也不一样，但通性雷同。

1.2 辅料

处方中的卡波姆为凝胶基质，羟乙基纤维素为增稠剂，丙二醇为分散剂、抑菌剂，氢氧化钠用于调节pH值，氯化钠用于调节电导率，纯化水为凝胶的溶剂。

本品所使用的辅料均具有药用资质，是凝胶制剂的惯用辅料。

2 小试与中试

2.1 小试

2.1.1 小试工艺参数

卡波姆产道凝胶的小试工艺参数如表1所示。

表1 小试工艺参数

2.1.2 凝胶配制

2.1.2.1 卡波姆凝胶的配制

称取适量氯化钠，加水凝胶配制成8%的氯化钠溶液；再称取适量卡波姆，加入，搅拌，使卡波姆平均溶散，搁置，使其充分溶胀；向溶液中加入20%处方量的水，搅拌，同时向溶液中加入氢氧化钠溶液（浓度8%），将pH值调节至5.8，继续搅拌使其形成凝胶，待用。

2.1.2.2 羟乙基纤维素凝胶的配制

称取适量丙二醇，再称取适量羟乙基纤维素，加入，搅拌，使羟乙基纤维素均匀分散至丙二醇中，然后向溶液中加入20%处方量的水，搅拌充分，使其形成凝胶，待用。

2.1.3 混合

将卡波姆凝胶全部加入到羟乙基纤维素凝胶中，再加水至处方量，搅拌，使其生成凝胶。

2.1.4 灌装

将凝胶灌装于阴道药用注入式注射器中，并将注射器装入由复合膜、多层共挤膜制成的袋中，真空密封。

2.1.5 灭菌

将样品在121℃条件下灭菌15 min。

2.2 中试

依照中试的批量要求，在小试确定的处方基础上进行中试，其各项工艺参数与小试一致，制备出的中试样品按照卡波姆产道凝胶的质量标准（表2）进行检测，结果显示各项指标均符合标准，证明采用小试确定的处方和工艺参数所制备出的中试样品质量稳定。

表2 卡波姆产道凝胶的质量标准

3 产业化生产中的卡波姆产道凝胶配制工艺研究

卡波姆产道凝胶在小试、中试工艺稳定的基础上，需在车间流水线上进行产业化大生产。由于投料量放大，所选的凝胶配制设备有所不同，在产业化大生产中必须确定相对优化的工艺参数，因此需要在产业化大生产设备上进行凝胶配制工艺参数的再研究，以期在处方不变的前提下，由产业化生产得到的卡波姆产道凝胶产品符合其质量标准。

3.1 凝胶配制工艺简介

3.1.1 凝胶配制设备

凝胶配制所用的凝胶配制罐主要由预混罐（A罐）、预混罐（B罐）、乳化罐（C罐）等组成。

3.1.2 凝胶配制工艺

（1）在乳化罐（C罐）中加入注射用水，冷却，备用。

（2）羟乙基纤维素的分散：在预混罐（B罐）中加入丙二醇，开启搅拌，调节至搅拌速度1，加入羟乙基纤维素，达到搅拌时间1后，将预混罐（B罐）中的溶液转移至乳化罐（C罐）内。

（3）羟乙基纤维素的水合：开启乳化罐（C罐）搅拌，调节至搅拌速度2、搅拌时间2。

（4）卡波姆的溶解：在预混罐（A罐）中加入注射用水，冷却，开启搅拌，调节至搅拌速度3，缓慢加入卡波姆，使其溶解均匀。

（5）卡波姆的水合：加入完卡波姆后，调节至搅拌速度4、搅拌时间4，停止搅拌，静置30 min以上；再开启预混罐（A罐）搅拌，将预混罐（A罐）中的料液转移至乳化罐（C罐）内。

（6）乳化脱泡：在不锈钢桶中加入适量注射用水，加入氯化钠和氢氧化钠，搅拌至完全溶解后，将混合液倒入至乳化罐（C罐）中；开启乳化罐（C罐）搅拌，调节搅拌速度至30 r/min，同时开启真空脱泡1 h以上。

3.2 凝胶配制工艺的正交试验

3.2.1 试验目的

通过正交试验确定产业化生产中卡波姆产道凝胶配制工艺的各项搅拌速度和搅拌时间。

3.2.2 参数设定

搅拌速度参数的设定如表3所示，搅拌时间参数的设定如表4所示。

表5为羟乙基纤维素分散试验结果，表6为羟乙基纤维素水合试验结果，表7为卡波姆溶解试验结果，表8为卡波姆水合试验结果。

表3 搅拌速度参数的设定

表4 搅拌时间参数的设定

表5 羟乙基纤维素分散试验结果

表6 羟乙基纤维素水合试验结果

表7 卡波姆溶解试验结果

3.3 结论

根据表5～表8的正交试验结果，可得出卡波姆产道凝胶在产业化生产中的最佳凝胶配制工艺参数（表9）。

4 研究结果

本文经过对所选择的搅拌速度和搅拌时间进行正交试验后，确定了卡波姆产道凝胶在产业化大生产中凝胶配制工艺的最佳搅拌速度和搅拌时间，并在此基础上进行了六批（处方1、处方2各三批）重复性试验，以此考察生产过程中的各种现象以及产品的黏度、pH值，结果如表10所示。

由表10可知：卡波姆产道凝胶在小试、中试工艺稳定的基础上，在车间流水线上进行产业化大生产的凝胶配制工艺稳定，生产出来的产品符合表2所示的卡波姆产道凝胶质量标准。

综上，卡波姆产道凝胶在产业化大生产中的凝胶配制工艺为：（1）在乳化罐（C罐）中加入注射用水，冷却，备用；（2）羟乙基纤维素的分散：在预混罐（B罐）中加入丙二醇，开启搅拌，调节搅拌速度至800 r/min，加入羟乙基纤维素，搅拌8 min后，将预混罐（B罐）中的溶液转移至乳化罐（C罐）内；（3）羟乙基纤维素的水合：开启乳化罐（C罐）搅拌，调节搅拌速度至30 r/min，搅拌60 min以上；（4）卡波姆的溶解：在预混罐（A罐）中加入注射用水，冷却，开启搅拌，调节搅拌速度至600 r/min，缓慢加入卡波姆，使其溶解均匀；（5）卡波姆的水合：加入完卡波姆后，调节搅拌速度至1 200 r/min，搅拌16 min，停止搅拌，静置30 min以上，再开启预混罐（A罐）搅拌，将预混罐（A罐）中的料液转移至乳化罐（C罐）内；（6）乳化脱泡：在不锈钢桶中加入适量注射用水，加入氯化钠和氢氧化钠，搅拌至完全溶解后，将混合液倒入乳化罐（C罐）中，开启乳化罐（C罐）搅拌，调节搅拌速度至30 r/min，同时开启真空脱泡1 h以上。

表8 卡波姆水合试验结果

表9 最佳凝胶配制工艺参数