我国GMP附录《生化药品》简析

贾晓艳

1 概述

2017年3月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《生化药品》的公告（2017年第29号），说明了《生化药品》附录（以下简称为该附录）为《药品生产质量管理规范》（2010年修订）的配套文件，并且自2017年9月1日起施行。

该附录曾于2016年10月19日发布了第一次征求意见稿，并在2016年11月12日征求意见结束。该附录内容共44条，其主体部分共分为八章（有43条），第九章为术语解释。

2 章节解析

2.1 第一章：范围

本章对生化药品的定义、范围、生化药品的产品类型与工艺的范围、原材料的采集过程和药品生产企业的责任等内容提出了要求。本章还对来源于人的组织、尿液的生化药品进行了说明，需要注意的是，血液制品不在该附录范围内。

典型的生化药品包括了肝素钠、辅酶Q10、氨基酸及其衍生物、胰酶、玻璃酸钠（鸡冠提取物）、蛋白质、多肽等。典型的生化药品生产方法包含了提取、酶解、盐析、吸附、有机溶剂分级沉淀等。

需要注意的是，生化药品和生物制品是有很大区别的。生物制品是用病原微生物（细菌、病毒、立克次氏体）、病原微生物的代谢产物（毒素）以及动物和人的血浆等制成的制品，可用于预防、治疗和诊断疾病。其中，用于防治传染病的生物制品可分为人工自动免疫制品（如疫苗和类毒素等）和人工被动免疫制品（如丙种球蛋白、白喉抗毒素、破伤风抗毒素等）。

2.2 第二章：原则

本章对质量管理体系的管理范围和管控阶段提出了要求，并且要求用质量风险管理的方法来确保产品的安全有效、质量可控。

生化药品的特性：原材料具有不均一性，如容易受到地域、提取工艺与方法等影响；生物分析技术具有可变性；原材料和中间产品是微生物滋生的良好培养基，原材料中的病原微生物会影响产品质量，污染生产环境。

质量风险管理在生化药品生产企业中的应用：生化药品的生产现场复杂性评估、生产工艺的复杂性评估、产品的生产经验与知识评估、识别和评估关键质量属性和关键工艺参数等。

2.3 第三章：人员

本章对生化药品生产企业内各级人员的专业知识（如卫生和微生物学知识等）及培训提出了要求，同时要求进行生物安全评估。

生物安全涉及在医学或生物实验室中与病原体或感染因子等生物因子接触时，对操作人员以及环境的保护。典型的生物安全危险等级如表1所示，应对生物安全等级进行评估，并采取合理有效的防护措施。

2.4 第四章：厂房与设备

本章对生化药品的生产环境、厂房设施与设备提出了要求，包含了空气洁净级别、防虫防鼠设施等内容。同时，对原材料采集的厂房设施与设备也提出了相关要求。

空气洁净级别可参考我国GMP附录2《原料药》第3条的要求：非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

本章多次提到了结合产品和工艺特点，应用风险评估的方法，合理设计厂房设施布局中的人流、物流、产品流和废弃物流等，可以使污染最小化；根据原材料的存储、加工特点，评估确定易遭受虫害的位置和区域，合理选用防虫防鼠设施；尽可能选用密闭生产设备，尽量选用专用设备；对生产用起始物料，应根据种属、地域、提取工艺与方法、运输方法（温度、时间、路线等）以及可能产生的质量风险（如是否掺假、变质等）进行评估；生产过程中评估中间取样的检测频次与取样量、中间产品的检测方法与仪器的选用；生产过程中的器具与清洁方法（温度、时间、是否使用清洁剂）等均应能有效防止污染和交叉污染。

本章还对物料和产品可能使用到的冷冻和冷藏设施的使用、清洁和维护活动提出了要求。

2.5 第五章：病毒去除/灭活及验证

本章对病毒去除/灭活工艺的步骤和方法提出了要求，要求基于风险控制原则，结合品种特性和原材料来源进行病毒的去除/灭活。同时，强调了病毒挑战试验不得使用生产厂房设施和设备。

表1 典型的生物安全危险等级

病毒去除/灭活工艺是生化药品生产过程中的关键步骤，应采用风险评估的方法，评估确定原材料中可能含有的病毒类型，并评估确定生产过程中可以灭活病毒的工艺步骤和关键工艺参数。病毒去除/灭活工艺可以委托第三方公司进行验证，但需要注意方案设计的全面性。

2.6 第六章：供应链管理

鉴于生化药品供应链的广泛性和特殊性，本章要求基于质量风险管理原则，建立有效的追溯系统和控制措施。对原材料的来源提出了要求，如猪、牛、羊等应来源于非疫区，并考虑来源地的流行病发生状况；对供应商管理内容提出了要求，如资质、规模、质量协议、现场审计等；对每批次的原材料验收进行检查的内容，包括是否是质量部批准的供应商、检疫合格证明、外包装及贮存温度等；对原材料、中间产品和成品的包装材料或容器、运输方式（如冷链运输设备等）提出了要求，以确保产品质量。

冷链运输要求必须在温度受控的低温环境中储存和运输，运输形式可包含铁路运输、公路运输和海洋运输等多种形式。运输确认是我国GMP附件2《确认与验证》中要求的关键项目之一，应重点考虑运输设备、运输方法、运输路径等条件。另外，还应考虑季节性气候变化，如冬季和夏季最差条件，选择运输过程及目的地环境温度最极端的情况进行验证。

2.7 第七章：生产管理

本章对生产过程的可追溯性、不同阶段的生产间隔时间、生产用设备、容器具的清洗与储存等内容进行了说明，要求能够有效防止混淆、差错、污染和交叉污染。

本章还对生产废料的管理和溶剂的回收使用提出了要求，如回收溶剂的质量标准、回收频次和回收方法。

生化药品生产企业的溶剂回收可参考我国GMP提出的相关规定：回收的母液和溶剂以及其他回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录。

韩源曾研究并提及了在设计回收溶剂的处理工艺时应重点考虑：废溶剂的组分、废溶剂的处理能力、回收后溶剂的含量和回收率。

法规并未强制要求回收溶剂在重复使用过程中进行回收工艺的验证，但回收过程应进行适当的“控制和监测”，最终是否可以使用回收溶剂以及回收溶剂的使用比例或数量，应通过产品的工艺验证进行确认，回收溶剂的使用应作为产品工艺验证时的“最差条件”之一加以考虑，防止出现杂质累积，导致产品杂质检验不合格。

2.8 第八章：质量管理

本章对生化药品应遵循的法定质量标准，如《中国药典》和国家标准中要求的项目进行了检验，对没有法定标准的粗品、中间产品等应根据产品的工艺特点，评估选定合适的检测控制项目。

本章提到的PCR方法（聚合酶链式反应），是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术，它可看作是生物体外的特殊DNA复制，PCR方法的最大特点是能将微量的DNA大幅增加，从而对原材料进行种属鉴定。PCR方法检测可以委托第三方进行测试。

本章还对检验阶段性放行和取样、留样等内容提出了要求。

2.9 第九章：术语

本章对7个术语进行了解释，包括原材料、原材料采集、前处理、中间品、原料（原液）、病毒去除/灭活和供应链。

3 结语

该附录重点关注了生化药品的原材料来源、生产的可追溯性、供应链的管理与控制、病毒去除/灭活及其验证活动、冷链运输等关键内容，并提出了相应要求。生化药品生产企业应根据该附录的内容进行体系内的差距分析，确定存在的差距，基于风险评估的方法，确定风险等级，若判定为关键项目或是高风险项目，应即刻整改，必要时通过改造厂房设施设备或重新布局生产区域等，保证产品质量。同时，应制定出合理有效的整改计划或是纠正预防措施，从而最终保证生化药品的质量。