帕拉米韦治疗儿童疑似流感的疗效与安全性

葛新顺，于沛涛，耿 荣，张 英，姚 瑶

(1.首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045；2.北京大学，北京 100191)

流行性感冒(流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道疾病，人群普遍易感，其发病率高，发病快，易引起流行。人群出现流感样症状后，儿童和伴有慢性基础疾病者较易发展为重症病例[1]。有超过40%的学龄前儿童及30%的学龄儿童罹患流感，流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见[2]。流感抗病毒药物治疗与预防专家共识指出起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确认，早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键。儿童疑似流感[3]时应尽早开始抗流感病毒治疗[4]，不必等待病原学检测结果[5]。帕拉米韦氯化钠注射液是中国军事医学科学院自主研发的新型流感病毒神经氨酸酶抑制剂，本研究评价临床诊断疑似流感[3]采用帕拉米韦治疗的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1病例来源及分组

选取2016年6月至2017年1月北京儿童医院收治的疑似流感患儿。入选标准：所有患儿体温≥38℃，白细胞计数<10.0×109/L、嗜中性粒细胞<80%，同时伴有咳嗽、咽喉痛、鼻卡他/鼻塞、肌痛、头痛、寒战/出汗、疲劳等至少2个症状，半年内未接种过流感疫苗，均有治疗意愿。排除标准：意识障碍、抽搐或脑病、激素治疗中、免疫治疗中、机械通气、心功能不全、肾功能不全、有明确的其它病毒感染证据以及肝病和恶性肿瘤患儿，半年内接种过流感疫苗。

分组：在使用新药帕拉米韦氯化钠注射液进行输液治疗前，向患者或其监护人说明新药，并取得患者或其监护人的知情同意，将自愿接受帕拉米韦氯化钠注射液治疗的患者纳入治疗组，将不接受神经氨酸酶抑制剂(包括帕拉米韦和奥司他韦)治疗者给予退热药布洛芬混悬滴剂等对症治疗药物进行常规对症治疗纳入对照组，治疗组和对照组样本量分别达到大样本量180例后，结束样本采集。

1.2治疗方法

治疗组采用帕拉米韦氯化钠注射液(国药准字H20130029，批号：3139203)治疗，剂量为10mg/kg(上限600mg)，每日1次，第一次用药为第一天，第二天(24小时后)起体温≥37.5℃继续给予帕拉米韦治疗，体温<37.5℃且保持24小时或以上停药。对照组服用布洛芬混悬滴剂(国药准字H19991011，批号：160712011)，按说明书服用。治疗组和对照组首次就诊原则上不使用抗菌药物，随访中如有细菌感染指征可给予处方抗菌药物。

1.3流感病毒检测

采集鼻咽拭子行病毒检测，采用甲型乙型流感病毒抗原快速检测试剂盒(批号：2016040202)进行流感病毒阳性检测，检测结果呈阳性者，确诊为流行性感冒[4]。

1.4观察指标

患儿或其监护人用4级评分表(0为无症状，1为轻微，2为中度，3为重度)评价症状。于用药后每日记录与流感有关症状缓解情况、体温、药物不良反应、使用抗菌药物情况等，至体温及与流感有关症状恢复正常停止记录。

1.5评价指标

安全性评价为记录有无不良反应。发热缓解指体温<37.5℃并保持24小时或以上。症状缓解指症状轻微或无症状，并保持24小时或以上。

1.6统计学方法

2结果

2.1一般资料

治疗组180例，其中男95例，女85例，年龄1～11岁(平均年龄4.12±2.30岁)。对照组180例，其中男103例，女77例，年龄7个月～15岁(平均年龄3.85±2.55岁)。治疗组与对照组间性别(χ2=0.718，P=0.397)和年龄(t=1.037，P=0.301)的差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2治疗组与对照组治疗前情况

治疗组出现症状到用药的平均时间为42.62±13.28小时，对照组出现症状到用药平均时间为40.66±16.18小时，两组间差异无统计学意义(t=1.355，P=0.177)。治疗组治疗前平均体温为39.07±0.53℃，对照组治疗前平均体温为39.00±0.51℃，两组间差异无统计学意义(t=1.117，P=0.266)。治疗组与对照组症状分类分布的差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.3治疗组与对照组治疗后主要症状缓解情况

治疗组帕拉米韦根据体温恢复情况按疗效用药，160名患者(88.89%)治疗持续时间为1天，20名患者(11.11%)治疗持续时间为2天，无治疗持续时间3天或以上的患儿。两组治疗后发热、咳嗽、咽喉痛、鼻卡他/鼻塞等主要症状缓解时间的差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表1 两组患儿治疗前症状分类分布比较结果[n(%)]

表2 两组患儿治疗后主要症状缓解时间比较结果(小时，

2.4不良反应情况

治疗组出现3例腹泻，2例恶心，1例腹部疼痛，均为轻度不良反应，不良反应发生率为3.33%；对照组出现3例恶心，2例呕吐，均为轻度不良反应，不良反应性率为2.78%，两组间差异无统计学意义(χ2=0.094，P=0.759)。对出现轻度不良反应患儿进行观察，均未进行特殊处理，其随病情好转逐渐缓解并消失。

2.5抗菌药物使用情况

治疗组使用抗菌药物有23例(12.78%)，对照组使用抗菌药物74例(41.11%)，治疗组使用抗菌药物病例数少于对照组，两组间差异有统计学意义(χ2=36.704，P=0.000)。

2.6流感疑似病例中病毒分离情况

对180例入选患者进行病毒分离，甲型流感病毒阳性率为83.3%(150/180)。

3讨论

3.1流感治疗的现状

流感感染率最高的通常是儿童。在儿童和免疫力低下患者中常伴有并发症，严重的可继发肺炎、甚至死亡。接种疫苗和抗病毒治疗是控制流感的两大策略，特异性疫苗目前还未研发成功，因此随着抗原变异，现在的流感疫苗每季均需更新，但也仅对高危人群起到部分的保护作用[6]。早期使用特异性抗流感病毒药物治疗可以缓解流感症状、缩短病程，降低并发症发生率、降低病死率，是控制流感的重要手段[4]。

3.2流感治疗药物的现状

目前已上市的抗流感病毒药物分为M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。由于M2蛋白的S31N突变体是由于M2离子通道蛋白主要位点的27位缬氨酸和31位丝氨酸突变，使流感病毒对金刚烷胺类化合物药物产生严重耐药性，几乎100%的甲型流感病毒对M2离子通道抑制剂的金刚烷胺和金刚乙胺产生了耐药，在用药后可迅速出现耐药，并且该类药物有神经毒性，目前已被美国食品药品监督管理局(foodanddrugadministration，FDA)禁止使用[7]。神经氨酸酶抑制剂在中国上市的有扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦，扎那米韦因生物利用度低仅有吸入剂上市，奥司他韦用于疑似流感病例，能有效缓解流感症状、显著缩短病程，同时减少了并发症及抗菌药物的使用[8]。磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的前体药物，其本身无抗病毒作用，需口服给药，在胃肠道迅速吸收后经肝脏和/或肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸[9]，因而不能制备成注射剂。同时因奥司他韦与神经氨酸酶唾液酸结合位点的匹配缺陷，导致奥司他韦较容易发生耐药，无论是否退热，用药必须足剂量足病程[10]。而帕拉米韦具有很强的流感病毒神经氨酸酶亲和力，其与流感病毒神经氨酸酶结合位点结合后，再次脱离开的掉率较低，表明其可长时间抑制神经氨酸酶活性，并允许较低的剂量频率[11]，允许退热后即可停止用药。目前，帕拉米韦是神经氨酸酶抑制剂中唯一的静脉制剂，其静脉剂型更适合婴幼儿的使用。

3.3流感病毒检测与治疗的关系

目前病毒病原学实验室诊断技术要求高，开展不普遍，应用RT-PCR技术开展流感病毒检测的医院更不普遍，因此不易早期得到检验结果。若完全依据实验室检查确认流感，再考虑应用特异性抗流感病毒药物治疗，则必然失去药物治疗的机会和作用。因此，流感治疗指南[2]以及专家共识[3-4，12]均指出起始抗流感病毒治疗的决策无需等待实验室的确认，早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键。儿童疑似流感[3]时应尽早开始抗流感病毒治疗[4]，不必等待病原学检测结果[5]。因此本文对帕拉米韦氯化钠注射剂应用于疑似流感患儿的治疗进行了研究。

3.4应用帕拉米韦治疗后的疗效及安全性

本研究结果显示应用帕拉米韦治疗后，治疗组患儿平均发热缓解时间显著少于对照组(P<0.05)，治疗组平均症状缓解时间显著少于对照组(P<0.05)，优于文献报道奥司他韦用于小儿流感疑似病例治疗临床效果[13]，与文献报道帕拉米韦治疗流感结果[14]一致，证明帕拉米韦对缓解流感症状有显著效果。本研究中治疗组出现3例腹泻，2例恶心，1例腹部疼痛，不良反应发生率为3.33%；对照组出现3例恶心，2例呕吐，不良反应发生率为2.78%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，所有不良反应均为轻度不良反应，均未进行特殊处理，且随病情好转逐渐缓解并消失，帕拉米韦不良反应发生率略少于文献报道的不良反应发生率4.34%[15]。治疗组抗菌药物使用率为12.78%，对照组抗菌药物使用率41.11%，治疗组少于对照组(P<0.05)。

综上所述，帕拉米韦治疗临床诊断流感疑似患儿可以显著地快速缓解症状，减少抗菌药物的使用，不良反应较少，安全性及耐受性良好。

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