温阳振衰颗粒治疗慢性肾功能衰竭（阳虚证）的临床研究*

刘佑晖 李 琰 蔡虎志 陈青扬 吴晓霞 陈 广 马 宁 陈新宇△

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙410007）

慢性肾功能衰竭（CRF）是以肾脏排泄调节功能及内分泌代谢功能严重受损导致的代谢产物潴留，水/电解质及酸碱代谢失衡和全身各系统受累为主要表现的一种临床综合征［1-4］。目前CRF已成为全球共同面临的健康问题，发病率逐年上升。在中医古籍中并无相对应的病名，但是通过分析各种肾脏疾病的进行性发展以及CRF的临床表现，可将其分为“关格”“癃闭”“水肿”“虚劳”等诸病，而在“关格”“癃闭”“水肿”“虚劳”等病的发生发展过程中，阳气始终起到了一个根本性的作用。温阳振衰颗粒是本文通信作者陈新宇教授在多年临床工作中总结出的宝贵经验，具有益气温阳、利水消肿之功效，可以较好地改善患者的肾功能以及生活质量。本研究旨在通过分析温阳振衰颗粒对CRF患者血清结缔组织生长因子 （CTGF）、转化生长因子β1（TGF-β1）以及肾功能的影响，观察其临床疗效并探讨其作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准。西医诊断标准参照2012年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”（KDIGO）诊断及分期标准［5］。2）中医辨证标准。参照《中药新药临床研究指导原则》［6］制定，选取符合畏寒肢冷、倦怠乏力、气短懒言、食少纳呆、腰膝酸软、水肿、口淡不渴、夜尿清长等阳虚证的患者。3）纳入标准。符合CRF诊断标准；慢性肾脏病（CKD）分期属于Ⅴ期，未行肾脏替代治疗，病情稳定在2周以上；符合中医阳虚证的辨证标准；年龄18～70岁；自愿参加临床试验，并且签署知情同意书。4）排除标准。妊娠期或者哺乳期患者；治疗过程中进行血液透析、腹膜透析或连续肾脏替代疗法者；对本药过敏者；治疗过程中合并有严重感染或者其他严重并发症者；患有严重肝功能不全、肿瘤等的严重疾病，可能影响疗效判定者。

1.2 病例资料 选择2016年6月至2017年6月湖南中医药大学第一附属医院肾内科住院CRF分期（CKD分期）Ⅴ期患者60例，按照随机数字表法分为观察组与对照组各30例。观察组男性17例，女性13例；平均年龄（45.23±16.25）岁；慢性肾炎 15 例，糖尿病肾病8例，高血压肾病3例，痛风性肾病2例，狼疮性肾病2例。对照组男性16例，女性14例；平均年龄（44.76±17.38）岁；慢性肾炎 14例，糖尿病肾病 9例，高血压肾病2例，痛风性肾病3例。狼疮性肾病2例。两组在性别、年龄、病种构成等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 1）对照组予积极治疗CRF的原发病、控制血压、纠正贫血、纠正水/电解质和酸碱失衡、加强饮食指导以及对症支持治疗等［7］。2）观察组在对照组治疗的基础上加用温阳振衰颗粒（院内制剂，批号：201605，规格：8 g/袋）口服，每次 4 g，每日 2 次。 以 4周为1疗程，连续治疗2个疗程后统计临床疗效。

1.4 疗效观察 1）症状体征：观察患者畏寒肢冷、倦怠乏力、气短懒言、食少纳呆、腰膝酸软、水肿、口淡不渴、夜尿清长、水肿、小便量及中医舌脉的改善情况，并参照《中药新药临床研究指导原则》［6］中治疗肾衰一节进行症状计分的计算。2）安全性指标：患者治疗前后生命体征、血常规、肝功能、电解质、二便常规；并且详细记录不良反应事件以及其严重程度，从而评价药物安全性。3）肾功能以及 CTGF、TGF-β1：治疗前后检测患者血清中肾功能以及CTGF、TGF-β1的含量。血BUN和Scr、肌酐清除率（Ccr）测定均用常规生化方法检测。CTGF、TGF-β1含量采用ELISA法测定血清 TGF-β1和CTGF，测定试剂盒由长沙维世尔生物科技有限公司提供，按操作说明书进行检测。

1.5 疗效评价 1）综合疗效判定标准：依据《中药新药临床研究指导原则》［6］制定。显效：临床症状积分≥60%，内生肌酐清除率（Ccr）增加≥20%。有效：临床症状积分≥30%，＜60%，Ccr增加≥10%，＜20%。稳定：临床症状有所改善，积分减少＜30%，Ccr无降低，或增加＜10%。无效：临床症状积分无改善或加重，Ccr降低。临床疗效有效率＝（显效病例数+有效病例数+稳定病例数）/总病例数×100%。2）中医证候疗效判定标准：依据《中药新药临床研究指导原则》［6］制定。临床痊愈：中医临床症状、阳性体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，＜95%。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，＜70%。无效：中医临床症状、体征无明显改善，证候积分减少＜30%。

1.6 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料组间比较用秩和检验或者采用Radit分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组中医证候疗效比较 见表1。观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组中医证候疗效比较（n）

2.2 两组综合疗效比较 见表2。观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组综合疗效比较（n）

2.3 两组治疗前后肾功能指标比较 见表3。治疗后两组 BUN、Scr均明显降低（P＜0.05），对照组 Ccr升高不明显（P ＞ 0.05）；治疗后 Ccr、Scr、BUN 相比较，观察组Ccr升高以及Scr、BUN下降更为明显（均P＜0.05）。

表3 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

表3 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

组 别 时 间Ccr（mL/min） Scr（μmol/L） BUN（mmol/L）GTGF（μg/L）TGF-β1（μg/L）观察组 治疗前（n＝30） 治疗后对照组 治疗前9.00±4.09 659.25±207.59 23.75±10.48 15.58±0.96*△ 483.86±236.39*△ 13.74±6.98*△11.76±4.88 706.55±294.75 24.11±9.07 39.46±14.56 27.67±9.69 24.18±6.10*△△ 13.55±5.78*△△35.68±10.33 30.19±11.58（n＝30） 治疗后13.53±4.71*606.93±217.79* 19.50±10.83*35.14±14.52 26.96±10.90

2.4 两组治疗前后CTGF、TGF-β1含量比较 见表3。治疗后观察组 CTGF、TGF-β1 均下降明显（P＜0.01）；对照组治疗后 CTGF、TGF-β1均无明显下降（P＞0.05）；治疗后观察组各指标与对照组相比差异具有统计学意义（P＜0.01）。

2.5 安全性检测 两组患者治疗前后生命体征、血常规、肝功能、电解质以及二便常规均在正常范围。

3 讨 论

《素问·阴阳应象大论》中有云“阳化气，阴成形，而阳气亏虚，则水液不运，饮溢于肌表，发为“水肿”，湿邪浊毒壅滞于下焦，发为“癃闭”，甚者水谷不下，变为“关格”，诸如此类，皆由阳气亏虚所致。肾为“先天之本”，又被称为“五脏阴阳之本”，故而肾阳为一身阳气之根本，《景岳全书》中有云“五脏之阳气，非此不能发”，肾阳不足，脏腑与经络的机能则无法推动和激发，精血津液无以化生，诸证由生，故而只有肾阳充沛，方可温煦全身五脏六腑，进而促进精血津液的化生和运行输布，从而“阳化气，阴成形”。《素问·水热穴论》有云“肾者，胃之关也……聚水而生病也”，也在强调肾对于水液的运行输布的重要作用，而这作用得以正常发挥也是在于肾阳的充沛。故而在CRF的发生发展过程中，病位在肾，涉及肺脾肝等脏腑，但阳气的亏虚始终是在整个疾病的发生发展过程中起主导性作用。

温阳振衰颗粒由制附子、干姜、红参等药物组成。其中附子味辛，性大热，破阴散寒，益气温阳，走而不守为君药；干姜辛热，守而不走，助附子破阴回阳，使温阳之力更大，故有“附子无干姜不热”之说，且附子温先天，干姜温后天，先天之阳壮，则后天之火足，后天之火足，更助先天之阳；佐以红参等助附姜温补阳气，温化水饮，阳气充沛，则水无所聚，湿无由生。诸药合用，全方共奏益气温阳、利水消肿之效。

肾纤维化是肾衰竭最终的共同途径和主要病理基础，TGF-β1是目前发现最强的促肾纤维化的细胞因子，在肾脏中，TGF-β1 表达得最多［8-9］，其可通过多种途径、多个环节促发纤维化的活动；TGF-β1可以刺激成纤维细胞、诱导肾小管上皮细胞凋亡或肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化，促使肾组织细胞外基质（ECM）聚集，还可通过抑制多种细胞外基质降解酶（如基质金属蛋白酶）的活性，从而抑制ECM的降解，最终促使肾间质的纤维化逐渐形成［10］。而CTGF是在TGF-β的下游调节细胞基质代谢最重要的细胞因子［11］，其主要生物活性为刺激成纤维细胞合成ECM、促进细胞有丝分裂和增殖、介导细胞黏附和趋化等［12］。病理状态下，CTGF在成纤维细胞的过度表达与某些增生性或纤维化的发生密切相关［13］。Tall等研究证实，CTGF是TGF-β1的主要下游信号因子，可以被其诱导表达从而介导其促纤维化作用［14］。不仅如此，Yamanaka等研究证实，CTGF同时也是TGF-β1活性的重要调节者，CTGF的表达受阻会导致ECM的表达显著减少［15］。

本研究结果表明，温阳振衰颗粒可以改善CRF患者肾功能、中医证候及疾病疗效，降低患者TGF-β1、CTGF含量，其机制可能为通过降低CTGF、TGF-β1在肾组织的表达，抑制成纤维细胞的增殖和胶原合成、促进ECM的降解、减少ECM的聚集等作用而达到抑制肾纤维化、改善肾功能的作用。

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