四神丸治疗腹泻型肠易激综合征的Meta分析*

李玉洁 邓 娜 蔺晓源 ，3△

（1.内蒙古自治区中医医院，内蒙古 呼和浩特 010020；2.湖南中医药大学，湖南 长沙410208；3.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

肠易激综合征（IBS）是一种多发的肠功能紊乱性疾病，我国患病率较高，且存在较大的地域差别［1］。其临床特点为腹痛、腹胀、腹部不适，伴有排便习惯和（或）大便性状异常，持续存在或者间歇发作，而无器质性疾病证据。依照罗马Ⅲ标准可将其分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）和不确定型（IBS-U）4种亚型，其中IBS-D最为多见，中医将其主要归于“泄泻”“腹痛”等范畴。该病发病率高，久治难愈，病情缠绵，严重影响患者的工作和生活。现代医学治疗本病主要是针对患者显著的症状处理，但是由于患者临床表现易变的特性与中枢和肠神经系统间复杂的关系，药物只能改善患者的部分症状，这在一定程度上限制了药物治疗的有效性。近年来临床研究表明中医药治疗IBS-D，治疗方法众多且取得了良好的疗效［2］。四神丸是治疗泄泻的经典方剂，大量临床研究报道四神丸治疗IBS-D疗效显著。本研究采用循证医学方法，对四神丸治疗IBS-D的疗效进行Meta分析，以期为临床治疗IBS-D提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源 计算机检索 PubMed、CBM、CNKI、VIP、万方数据库中四神丸治疗IBS-D的临床随机对照试验（RCTs）相关文献，检索范围均为建库时间至2017年7月31日。检索词及检索式：中文检索词主要包括：“泄泻”“虚泻”“五更泻”“肠易激”“肠激惹”“黏液性结肠炎”“过敏性结肠炎”“四神”英文检索词主要包括 “diarrhea”“diarrhea of deficiency type”“predawn diarrhea”“irritable bowel syndrome”“IBS”“colic myoneurosis”“allergic colitis”“sishen”。 文种为中文和英文。

1.2 文献选择 1）纳入标准：研究类型为随机对照试验；研究对象为IBS-D患者；对照组干预措施为西药常规治疗或安慰剂，治疗组干预措施为四神丸（为主方加减的汤/片或其他剂型）或者在对照组西药治疗基础上加四神丸（为主方加减的汤/片或其他剂型）；结局指标为治疗有效率。2）排除标准：治疗组干预措施为四神丸合其他方为主方加减；治疗组与对照组干预措施均有四神丸为主加减或比较四神丸原方与加减方的不同疗效；个案报道及专家经验；重复发表的文献仅取一篇其余排除；非对照的临床试验；只有摘要而缺全文的文献；文中数据错误的文献；综述、动物实验、机制研究以及药理学、药代动力学等非临床研究文献。

1.3 数据筛选与资料提取 由2位研究员按纳入和排除标准，独立筛选文献，提取资料，并交叉核对。如遇分歧，讨论解决，必要时可由第3位研究人员协助解决。提取内容：纳入研究的基本信息，研究对象的基本特征，研究设计类型和偏倚风险评价的关键要素，研究的结局指标和数据等。

1.4 文献质量评价 参照Cochrane系统评价手册5.3版要求进行文献偏倚风险评价。评价标准包括随机序列产生、随机分配隐藏、研究者和受试者盲法、结果评估盲法、结果数据的完整性、是否选择性报告研究结果、有无其他偏倚。 逐条按照“高风险”“低风险”“不清楚”评价。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3进行Meta分析。各研究间进行异质性检验，异质性检验采用χ2检验，P＞0.05表明各研究间无异质性，选择固定效应模型分析；P＜0.05为有异质性，此时要尽可能找出异质性的来源，如不存在临床或者方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。计数资料选用比值比（OR）。计量资料选用加权均数差值（WMD）或者标准化均数差（SMD）。检验结果在森林图中列出。采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 见表1。共检出731篇文献，先通过阅读文题及摘要排除一部分文献后，进一步阅读剩余文献全文，排除不符合文献，最终纳入12篇RCTs［3-14］。11篇中文文献，1篇英文文献。

2.2 纳入文献的基本特征 12篇文献均以中国人群为研究对象，共纳入受试者1019人，其中四神丸组534人，对照组485人。8个研究［3-10］治疗组干预措施为四神丸加减，4个研究［11-14］治疗组干预措施为四神丸加减+西药；11个研究对照组干预措施为西药治疗，1个研究对照组干预措施为安慰剂。纳入研究的基本情况见表1。

图1 偏倚风险百分图

2.3 纳入文献的质量评价 见表2，图1～图2。12个研究均描述为随机分组，2个研究为随机数字表法［6，9］，1个研究为抽签法［8］，评价为低风险，其余均未描述具体随机方案，评价为不清楚；所有研究均未描述分配隐藏，评价为不清楚；1个研究为双盲［5］，分配隐藏与研究者和受试者盲法评价为低风险，其余均未描述分配隐藏，但根据干预措施不同，研究者和受试者盲法评价为高风险；所有研究均未描述结果评价是否盲法，评价为不清楚；据结果数据完整性及选择性报告均评价为低风险；是否有其他偏倚均评价为不清楚。纳入文献的偏倚风险表见表2，文献偏倚风险评价结果详见偏倚风险百分图（图1）和偏倚风险总结图（图2）。

图2 偏倚风险总结图

表2 纳入研究的偏倚风险表

2.4 四神丸治疗IBS-D的疗效Meta分析结果 见图3～图4。l2个研究对临床有效率进行了评价，各研究间同质（P=0.28，I2＝17%），采用固定效应模型进行 Meta分析。结果显示：四神丸组治疗IBS-D有效率高于对照组（OR＝7.71，95%CI为［5.12，11.60］P ＜ 0.00001），总有效率在四神组和对照组分别为503/534（94.19%）、332/485（68.45%）。根据实验组的干预措施不同，进行亚组分析，结果显示：单纯四神丸组有效率高于西药组或安慰剂组（OR＝8.98，95%CI为［5.61，14.37］P＜0.00001），四神丸与西药联合组有效率高于单纯西药组 （OR＝4.78，95%CI为［2.07，11.04］P=0.0002），详见图 3。 对纳入研究以OR为横坐标，以标准误logOR为纵坐标，绘制的漏斗图显示：左右不对称，认为纳入的文献可能存在一定的发表偏倚，见图4。

图3 四神丸组与对照组临床有效率比较森林图

图4 纳入文献漏斗图

2.5 四神丸治疗IBS-D的安全性分析 12篇文献中，有8篇均未提及不良反应，4篇描述了不良反应：其中 2 篇［5，9］为四神丸组与对照组均未见不良反应；1 篇［6］四神丸组不良反应发生率为6.67%，西药组为33.33%；1篇［8］四神丸组不良反应发生率为8%，西药组为21.33%。综上，四神丸组不良反应发生率明显低于西药组，认为四神丸治疗IBS-D安全性较高。

3 讨 论

近年来IBS-D患病率呈不断上升的趋势［15］，该病虽不危及生命，但由于其病程长、易复发，严重影响了患者的生活质量。中医学认为本病病位在肠，涉及肝脾肾三脏，其中脾肾阳虚型IBS-D为临床常见证型。肾为先天之本，主一身之阳气，肾藏命名之火，脾为后天之本，脾阳有赖于肾阳的温煦，肾阳亏虚，脾失温煦，运化失司，发为泄泻，主要表现为晨起腹痛腹泻，腹部冷痛，得温痛减，形寒肢冷，可伴腰膝酸软，不思饮食等症状。四神丸可见于历代多部典籍中，其方名可能源自《华佗神医秘传》《陈氏小儿痘疹方论》及《普济本事方》等，其确切出处尚无法考定，但其组方均以肉豆蔻、补骨脂、五味子、吴茱萸四味为主［16］。其中补骨脂补命门之火，吴茱萸温脾胃之寒，肉豆蔻温中涩肠，五味子温肾涩精，诸药合用以温肾暖脾，涩肠止泻，为治疗IBSD的常用方剂。

本研究比较了单纯四神丸组与西药组或安慰剂组治疗IBS-D的疗效，同时比较了四神丸与西药联合组与单纯西药组治疗IBS-D的疗效，结果均优于对照组，认为四神丸治疗IBS-D临床有效率优于西药组，四神丸与西药联合治疗IBS-D时可增强西药的疗效。临床应用四神丸治疗IBS-D安全性较高，不良反应发生率低。考虑纳入本项系统评价的原始文献质量不高，数量较少，且存在一定程度的发表偏倚，本结论尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。

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