不明原因肝病诊断思路

杨永峰

“不明原因肝病”是指无诱因的持续或反复肝功能生化指标异常，或肝脏影像学检查异常，通过常规的病史询问、体格检查和实验室检查仍不能明确病因，部分患者因不能及时明确病因而延误治疗致使病情持续进展。随着人们对健康重视程度的增强和医疗技术的发展，临床上该类患者呈增多趋势。

1 “不明原因肝病”的主要病因

多种病因可以引起肝损伤，常见的有：①感染性病因，如隐匿性肝炎病毒感染、非嗜肝病毒、细菌、真菌、寄生虫等的感染；②非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）；③药物性肝损伤（DILI）；④酒精性肝病（ALD）；⑤自身免疫性肝病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等；⑥遗传性代谢性肝病，包括Caroli综合征、Alagilli综合征、先天性胆道闭锁等遗传性发育异常，以及肝组织铜、铁、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂蛋白和脂质、胆红素、胆汁酸等代谢异常引起的肝脏疾病；⑦胆汁淤积性肝病，包括肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积；⑧血管性肝病，累及肝静脉、门静脉、肝动脉及其分支的疾病；⑨其他系统疾病累及肝脏，如心血管疾病、内分泌疾病、血液系统疾病和结缔组织病等。

我们统计分析了我院自2016年11月～2017年9月收治的277例经肝穿刺组织学检查的不明原因肝病患者的最终临床资料，从病因构成来看，自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤占了较大的比例，与国内其他中心发表的病因构成类似（表1）。

表1 南京市第二医院不明原因肝病诊断结果

2 不明原因肝损伤的临床诊断思路

2.1 识别肝损伤的类型 根据肝损伤的类型，有助于进一步的病因分析。常见的肝损伤类型有：①肝细胞型肝损伤：临床表现为血清ALT和AST升高，严重者可出现肝细胞性黄疸、胆酶分离、凝血功能障碍等；②胆汁淤积性肝损伤：以ALP和GGT升高为主，严重病例可出现黄疸；③胆红素代谢异常：肝脏生化指标表现为胆红素升高，不伴有ALT、AST、ALP、GGT等其他指标的异常。通常由先天性胆红素代谢异常所致；④血管性肝病：门静脉、肝动脉或肝静脉等的主干或分支受累，临床表现为以肝组织缺血或淤血及门脉高压为主；⑤隐源性肝硬化：部分发病隐匿的肝损伤发展至肝硬化阶段方被诊断。

2.2 有的放矢，合理选择辅助检查，逐步缩小鉴别诊断的范围 不要忽略常规检查，如血尿粪常规、血生化、免疫学检查、病原学检查、铜铁等肝脏代谢指标检查等。通过仔细分析常规检查结果，可以了解病情发生发展的规律，以利于识别肝损伤的类型。在诊断思路上，要先考虑常见的病因，再考虑少见的病因。部分患者通过无创的手段即可确诊。重视影像学检查，如超声、CT、MRI等检查对不明原因肝损伤的诊断至关重要，可以发现肝脏的发育异常、胆管病变、血管病变、肝硬化、门脉高压、肝脏占位性病变、肝脏异常沉积等，既可用于肝脏疾病的评估，又可用于病因诊断。临床医生须提高影像学诊断的基本功，自己要能熟练地阅读CT和MRI影像，而不是仅依赖影像科医生给出的诊断报告。病理与临床要密切地结合。对于无创检查不能明确病因的肝脏疾病，只要没有禁忌证，都应进行肝脏组织病理学检查。然而，大部分肝损伤性疾病的病理改变都是特征性而非特异性，可以是“一因多果”，如Wilson病的组织学改变包括基本正常肝组织、核糖原增多、脂肪肝、肝组织炎症坏死、肝硬化等多种形式；也可以是“多因一果”，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤等疾病均可引起汇管区炎症、界面炎、淋巴细胞和浆细胞浸润为主的肝损伤。对于非肿瘤性肝病，病理学检查作为“金标准”的含金量在下降。肝组织病理学诊断的路径是：识别肝损伤的主要组织病理学特征和模式，缩小鉴别诊断范围，结合临床资料明确病因，这一过程要求病理与临床资料完美地结合。

肝穿刺活组织检查在大部分三级医院已常规开展。然而，由于专科病理科医师缺乏等原因，大多数医院的病理科未分出肝损伤病理亚专科。同时，由于肝病医师肝脏病理知识匮乏，临床医师和病理医师之间缺少有效的沟通，使肝组织病理检查成为不明原因肝损伤诊断的主要瓶颈。临床医师掌握肝组织病理的基本知识，不仅可以提高对疾病的认识水平，更有助于在临床病理多学科讨论中和病理医师能更有效的沟通。有条件的医院可遴选基本功扎实的临床医师进修学习肝组织病理学检查，由临床医师和病理医师共同阅片完成诊断。科学解读致病基因检测结果。很多遗传代谢性肝病都由基因突变后导致相应蛋白的结构或功能改变所致，二代测序技术的临床应用为诊断提供了新的技术手段。检测到的核苷酸突变有些属于基因多态性，而有些是真正的致病性突变，需要正确解读。目前的致病基因检测多由基因公司完成，在拿到报告后要自己进行分析，通过检索已发表的文献，应用生物学软件分析等手段，结合患者的临床表现来判断基因突变的临床意义。

3 几类疾病诊断过程中的常见问题

3.1 脂肪肝 脂肪肝是指超过5%肝细胞发生脂肪变性，其常见的病因包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤等。此外，部分代谢性肝病也可引起脂肪肝。由于肝穿刺活检的有创性，目前脂肪肝的诊断多依赖于CT、B超、瞬时弹性成像（FibroScan）等无创方法，而这些无创诊断方法的敏感性均较低。国外超声和病理对照研究显示，B超对重度脂肪肝（脂肪变性≥70%）诊断的敏感性为98.4%，但对中度（脂肪变性30%-60%）和轻度（脂肪变性5%-30%）的敏感性分别只有79.7%和62.2%。脂肪肝在CT平扫上表现为CT值降低，CT诊断脂肪肝的敏感性和特异性与超声类似。瞬时弹性成像的受控衰减参数（CAP）根据超声衰减原理重新制定，能够测量并区分出10%以上的脂肪变。新近发表的一项Meta分析显示其诊断脂肪肝的敏感性约68.8%。新近出现的通过磁共振技术测量质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）来定量分析肝脏脂肪含量被认为是最精确的无创诊断手段，但尚未广泛被临床应用。

目前，临床上可应用的无创诊断脂肪肝手段的敏感性较差，尤其是对脂肪变性＜30%的轻度脂肪肝容易被漏诊。对肥胖或合并代谢综合征者如出现不明原因的转氨酶升高，即使超声、CT等检查正常也不能排除脂肪肝的可能，必要时需行肝穿刺病理学检查以进一步明确。同时，对于体质量正常、无代谢综合征的脂肪肝患者，要注意除外药物、酒精、代谢性肝病等原因引起的继发性脂肪肝。

3.2 自身免疫性肝炎 AIH是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质性炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白（IgG）和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，其临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝衰竭，是不明原因肝病较为常见的原因。目前，AIH诊断存在一些误区，主要表现为：①仅凭自身抗体的阳性或阴性即诊断或排除AIH；②忽视IgG在诊断和疗效评估方面的价值；③对自身抗体阴性和/或IgG正常的不典型AIH认识不足；④临床与病理诊断脱节，难以发挥病理诊断的最大优势。

目前，临床缺乏特异性诊断AIH的指标。国际AIH小组推荐的综合评分和简化评分可作为辅助诊断的工具。对AIH诊断正确的认识应该是：①综合评分和简化评分是诊断AIH的重要工具，要“借助评分但不唯评分”，在综合分析临床表现、实验室资料、病理特征的基础上做出诊断；②组织病理学检查对AIH诊断有着不可或缺、不可替代的作用；③免疫抑制不仅是AIH最关键的治疗，对免疫抑制治疗的应答也是检验诊断正确与否的重要标准。

3.3 药物性肝损伤 DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。对于肝毒性较大的药物引起的肝损伤临床诊断并不难，但对于肝损伤不常见的药物，或是保健品、膳食补充剂等引起的肝损伤，患者往往认为与疾病无关，或认为不是“药”，从而不会主动提供这方面的病史。医生在询问病史时需注意这方面的问题，如首乌、土三七等，在部分农村地区常规作为补品使用，甚至在熬粥时都会加入首乌，这些药物可能引起严重的肝损伤，部分常用药也会引起严重的肝损伤，如阿莫西林/克拉维酸钾会引起胆管缺失综合征，临床上表现为胆汁淤积性肝损伤。询问病史时要细致和周密，详细了解发病前和发病期间的药物、保健品、补品、化学品等使用史，判断其与肝损伤的相关性。肝组织病理检查的某些损伤模式有助于DILI的诊断，对于不明原因的肝损伤或诊断DILI有疑问者，建议行病理学检查。3.4遗传代谢性肝病 遗传代谢性肝病是指基因突变所引起的肝脏发育异常或代谢障碍性疾病。常见的遗传方式有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。该病的疾病谱广，铜、铁、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂蛋白和脂质、胆红素、胆汁酸等的代谢异常，都可以引起肝脏疾病。临床上的一些症状和体征可以提示代谢性疾病，基因检测技术的进步也为临床提供了更有价值的诊断手段。

关于遗传代谢性肝病的诊断，需要注意的是：①遗传代谢性肝病并非仅见于儿童，儿童期发病的遗传代谢性疾病可延续至成人期。另有一些疾病可在成年阶段首发，如血色病、Wilson病、良性复发性家族性胆汁淤积症等；②遗传性代谢性疾病不一定有家族史，该类疾病的发病由遗传因素和环境因素共同作用，即使相同基因背景的个体是否发病、发病早晚、病情轻重等也不尽相同；③常染色体隐性遗传性疾病，携带致病突变的杂合子也可能发病，致病性弱、杂合的致病突变发病年龄晚，临床表现轻且不典型。致病性强、纯合的致病突变发病年龄早，临床表现重且典型。

3.5 血管性肝病 肝脏供血占心输出量的20%，通过门静脉和肝动脉双重供血（门静脉供60%～70%，肝动脉供30%～40%），并通过肝静脉回流。累及门静脉、肝动脉和肝静脉及其分支的病变，都可以引起供血或引流区域肝组织缺血缺氧，病情的轻重主要与病变程度及病变位置有关。常见的疾病有累及肝静脉系统的Budd-Chiari综合征、肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS），累及门静脉系统的门静脉血栓、特发性门脉高压症，累及肝动脉系统的动脉炎等。由于肝脏双重血供的特点，门静脉或肝动脉单支阻塞引起的缺血较轻，但如供应某区域的门静脉和肝动脉同时被阻塞，会引起相应区域肝组织梗死。胆管仅由肝动脉供血，故肝动脉损伤常伴有胆管缺血损伤和淤胆。除肝组织缺血引起的肝细胞损伤外，肝血管性疾病几乎都会有门脉高压，且会向肝硬化进展。与其他疾病所致的肝硬化门脉高压不同，肝血管性疾病门脉高压通常早于肝硬化出现，详细了解患者疾病发生发展的过程有助于鉴别诊断。

影像学检查是诊断肝血管疾病的重要手段，可选的检查包括超声、增强CT、增强MRI、有创血管造影等。近几年，随着影像学技术的进步，可以对门静脉、肝动脉、肝静脉等肝血管系统进行软件二次成像，可部分替代有创血管造影。此外，肝组织病理学检查对查找可能的病因、评估疾病严重程度也有着不可替代的作用。

3.6 全身疾病或其他系统疾病 很多全身或其他系统的疾病可以累积肝脏，有时首发于肝脏，需纳入鉴别诊断的范围，如心血管系统疾病会引起淤血性肝损伤和肝静脉回流障碍；血液系统疾病会引起肝脏含铁血黄素沉积、肝脾肿大；自身免疫性疾病会引起肝功能异常；甲状腺机能亢进症会引起中毒性肝损伤，糖尿病会引起糖原性肝损伤；败血症和肠外营养会引起胆汁淤积等。

总之，不明原因肝病的诊断需要多学科协作，也对肝病医生的知识面提出新的要求，临床医生不仅要掌握肝脏疾病的基础和临床知识，还需要了解肝脏病理学、肝胆系统影像学、遗传学等多方面的知识[1-4]。

【参考资料】

[1]Practical hepatic pathology.2nd ed,Elsevier Publishing Group，2017.

[2]Zakim and Boyer’s hepatology//A textbook of liver disease.7th ed，Elsevier Publishing Group，2017.

[3]Liver pathology for clinicians.Springer Publishing Group，2015.

[4]Hand book of liver disease.4th ed，Elsevier Publishing Group，2017.