度洛西汀联合塞来昔布对膝关节骨关节炎疼痛的疗效分析

王 罡

（许昌市中心医院骨外科，许昌 461000）

骨关节炎是常见的老年关节病变，其可导致关节严重的不适，伴行走时疼痛，严重者可出现关节的内外翻[1]。骨关节炎中全身多个关节均可以发病[2]，因其严重的症状直接影响了老年人的活动，导致病人生活质量下降[3]。目前骨关节炎的治疗主要应用口服药物控制疼痛症状[4]，对于骨关节的药物治疗仍存在争议。目前常用的骨关节炎镇痛药物药效较短，仍未有药物能够确切地改善关节病变中的病理机制进展[5]。度洛西汀属于5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)再摄取抑制剂[6]，除了在精神性疾病应用外，也逐渐被应用于神经病理性疼痛、纤维肌痛以及慢性肌肉骨骼疼痛[7]。美国的研究[8]指出，度洛西汀应用于骨关节炎的治疗可以显著地改善病人的疼痛和膝关节功能。骨关节炎主要的病理机制为炎症，进展期的骨关节炎的疼痛可从伤害感受性进展到神经病理性疼痛，中枢敏化状态下神经元容易兴奋，而加重骨关节炎疼痛，度洛西汀可以减少中枢敏化所导致的疼痛[9]。因此，联合应用度洛西汀和环氧化酶(cyclooxygenase, COX)抑制剂，有望为骨关节炎疼痛提供效果更优的镇痛方案。为此，本研究探讨联合应用度洛西汀和塞来昔布治疗膝关节骨关节炎病人疼痛的临床疗效。

方 法

1.一般资料

选取从2015年1月至2016年6月于本院骨科门诊就诊的膝关节骨关节炎病人120例。按照门诊顺序编号，从随机数字表中获得随机数字，每个编号对应1个随机数字，将随机数字从小到大排序，根据数字顺序排列为A，B， C组，将分组方案用不透光的信封保存，在信封外面标记编号，A组联合应用度洛西汀和塞来昔布；B组单独使用度洛西汀；C组单独使用塞来昔布。

纳入标准：①符合原发性骨关节炎诊断标准[10]；②近4周内未接受过其他药物治疗；③年龄50～80岁；④男女不限；⑤签署知情同意书。

排除标准：①类风湿性关节炎或合并其它免疫系统疾病；②治疗前合并有严重的心、肝、肾功能不全；③对度洛西汀或塞来昔布过敏的病人；④膝关节合并严重关节畸形的病人；⑤合并曾有关节手术史或创伤性关节炎病人；⑥服药依从性差不能随访的病人。

2.治疗方法

A组：盐水度洛西汀肠溶胶囊（欣百达，Eli Lilly and Company），每日两次，每次30 mg，口服。塞来昔布胶囊（西乐葆，辉瑞制药），每次200 mg，每天1次，口服，两种药物均服用时间8周。

B组：单独使用盐水度洛西汀肠溶胶囊，每日两次，每次30 mg，口服，服用时间为8周。

C组：单独使用塞来昔布胶囊，每次200 mg，每天1次，口服。服用时间为8周。

3.检测指标和评价方法

所有病人于治疗前和治疗8周后进行肝、肾功能检查：谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)，血清肌酐值(Cr)、尿素氮(BUN)。分别在治疗前和治疗后1周、4周、8周采用VAS评分评价膝关节疼痛程度，采用WOMAC (The Western Ontario and McMaster Universities)评分评价关节的功能，记录使用药物过程中出现的不良反应。

4.统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行数据统计，计量资料以均数±标准差(±SD)表示，构成比比较使用卡方检验，治疗前后组内均数对比采用配对t检验，多组比较使用方差分析，多组组间均数两两比较使用SNK检验，P ＜ 0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.三组病人一般资料比较

三组病人之间的性别比例、年龄、体重指数、高血压和糖尿病病人的比例差异均无统计学意义(P ＞ 0.05，见表1)。

2.三组病人治疗前后的VAS评分和WOMAC评分比较（见表2）

三组病人在治疗前的VAS评分比较差异无统计学意义(F = 1.256，P = 0.217)，治疗后1 w、4 w和8 w的VAS评分比较，三组组间差异均具有统计学意义(P ＜ 0.05)，三组病人在治疗后1 w、4 w和8 w的VAS评分均较治疗前显著下降(P ＜ 0.05)，其中A组在治疗后1 w、4 w和8 w的VAS评分显著高于B、C两组，差异具有统计学意义(P ＜ 0.05)。三组病人在治疗前的WOMAC评分比较差异无统计学意义(F = 0.852，P = 0.3250，治疗后1 w、4 w和8 w的WOMAC评分比较，三组组间差异均具有统计学意义(P ＜ 0.05)，三组病人在治疗后1 w、4 w和8 w的WOMAC评分均较治疗前显著下降(P ＜ 0.05)，其中A组在治疗后1 w、4 w和8 w的WOMAC评分显著低于B、C两组，差异具有统计学意义 (P ＜ 0.05)。

3.治疗前后的肝肾功能指标变化

三组病人治疗前的ALT、 AST、 Cr和BUN比较差异均无统计学意义，如表3所示，在治疗8周后，三组病人的ALT、 AST、 Cr和BUN指标均有所升高，但三组之间差异无统计学意义，且三组病人的ALT、 AST、 Cr和BUN指标对比治疗前均无统计学差异（见表4）。

4.三组病人不良反应情况比较

三组病人在服用药物过程中均未出现严重的不良反应，其主要的不良反应包括恶心呕吐、便秘、口干、嗜睡，三组之间各项不良反应比较差异均无统计学意义，A组总的不良反应率为17.5%，B组和C组为12.5%，三组比较差异无统计学意义（X2= 0.548，P = 0.760，见表5）。

讨 论

表1 病人的一般资料对比 (n = 40,±SD)

表1 病人的一般资料对比 (n = 40,±SD)

组别 性别 年龄（岁） 体重指数(kg/m2) 高血压（例） 糖尿病（例）男女A 14 26 64.8±3.7 23.6±1.7 17（42.5%） 8（20.0%）B 11 29 65.3±4.6 22.9±2.2 19（47.5%） 5（12.5%）C 12 28 65.7±5.1 23.1±1.9 16（40.0%） 6（15.0%）统计值 X 2 = 0.547 F=1.642 F=2.042 X 2 = 0.475 X 2 = 1.788 P值 0.716 0.175 0.103 0.789 0.409

表2 三组病人治疗前后的VAS评分和WOMAC评分比较 (n = 40,±SD)

表2 三组病人治疗前后的VAS评分和WOMAC评分比较 (n = 40,±SD)

注：*P ＜ 0.05，与A组比较；#P ＜ 0.05，与治疗前比较。

WOMAC评分治疗前 1 w 4 w 8 w 治疗前 1 w 4 w 8 w A 6.3±1.4 4.1±1.3# 3.2±0.8# 2.4±0.7# 49.2±5.8 37.2±5.9# 33.6±4.7# 30.7±4.2#B 6.2±1.6 5.1±1.1*# 4.2±1.0*# 3.8±1.0*# 47.3±5.4 44.3±5.1*# 40.8±5.2*# 38.1±4.6*#C 6.4±1.7 4.8±1.1*# 3.9±0.9*# 3.4±0.8*# 47.8±5.6 42.4±4.8*# 38.7±4.5*# 37.7±3.9*#F 1.256 4.218 5.264 6.427 0.852 4.827 5.824 7.529 P 0.217 0.027 0.002 ＜ 0.001 0.325 0.019 0.001 ＜ 0.001组别 VAS评分

表3 三组病人治疗前的肝肾功能指标比较 (n = 40,±SD)

表3 三组病人治疗前的肝肾功能指标比较 (n = 40,±SD)

组别 ALT (U/L) AST (U/L) Cr (μmol/L) BUN (mmol/L)A 23.1±8.5 23.7±6.6 59.4±16.5 4.2±1.3 B 24.5±7.7 24.2±7.3 59.7±14.2 4.3±1.8 C 24.9±8.2 23.3±5.5 58.1±15.6 4.2±1.7 F 1.672 2.315 1.027 2.421 P 0.198 0.143 0.362 0.095

对于膝关节骨关节炎的病人，慢性疼痛是其最主要的临床表现，特别是老年人在增加关节负重时，膝关节的疼痛严重影响了病人的生活质量[11]。针对骨关节炎慢性疼痛最常用药物是非甾体抗炎药NSAIDs (Non-Steroidal Antiin fl ammatory Drugs)，但NSAIDs具有胃肠道不良反应，还可能增加病人的心血管疾病风险[12]。度洛西汀起初被美国批准用于重度抑郁症，但随着临床药物试验的进行，度洛西汀已经被证明应用于骨关节炎的治疗获得良好的临床疗效[8]。根据度洛西汀的药理特点，可通过抑制神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取减少中枢敏化导致的疼痛。5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀可以增强下行性抑制系统，恢复下行抑制和下行易化之间的平衡，同时减少脊髓内伤害性刺激信号的上传，从而发挥镇痛作用[13]。研究[14]表明，度洛西汀在控制膝关节骨关节炎疼痛的过程中，同时可以发挥良好的抗抑郁作用，因此，骨关节炎国际研究学会(Osteoarthritis Research Society International,OARSI)首次将度洛西汀列入其2014年版膝骨关节炎治疗指南中[15]。因此，本研究通过对膝关节骨关节的病人联合应用度洛西汀和塞来昔布，探讨其联合应用的临床疗效和安全性。

表4 三组病人治疗8周后的肝肾功能指标比较 (n = 40,±SD)

表4 三组病人治疗8周后的肝肾功能指标比较 (n = 40,±SD)

组别 ALT（U/L） AST（U/L） Cr (μmol/L) BUN (mmol/L)A 24.4±6.9 26.5±8.7 62.3±17.3 4.6±1.8 B 25.2±8.3 25.3±4.6 63.4±19.4 4.5±1.3 C 26.4±9.1 24.8±7.3 60.7±16.8 4.4±1.3 F 0.967 1.345 2.542 1.449 P 0.267 0.196 0.087 0.211

表5 三组病人不良反应对比

本研究中使用的度洛西汀剂量是60 mg每日，该剂量与国外临床试验研究中所使用的剂量一致[16]。本研究中设置了度洛西汀和塞来昔布的单独对照组，同时比较三组的临床疗效。在纳入的病例中，三组病人的基本资料同质性较好，年龄、体重指数、高血压和糖尿病的比例组间差异均无统计学意义。治疗后三组病人的疼痛VAS评分和膝关节WOMAC评分均显著下降，显示了度洛西汀单独使用和联合塞来昔布使用均具有良好的治疗效果。随着治疗时间的延长，三组病人的VAS和WOMAC评分均显著下降，三组病人在治疗后1 w、4 w和8 w的VAS评分和WOMAC评分比较中，联合应用度洛西汀和塞来昔布的病人疗效均显著优于单独使用度洛西汀和塞来昔布，该研究结果与国外研究结果一致[17]。单独使用度洛西汀和塞来昔布两组病人在治疗后不同时间点的比较差异无统计学意义，表明单独使用两种药物的时候，治疗效果相当。临床上慢性疼痛与抑郁症常常相互伴随，相互影响，疼痛和抑郁有共同的神经生物学通路，5-羟色胺和去甲肾上腺素在其中发挥重要作用[18]。因此，联合使用度洛西汀和塞来昔布可根据不同的临床药理机制发挥镇痛作用。塞来昔布作为COX-2的抑制剂，主要通过控制前列腺素生成减少炎症的刺激产生的疼痛，而度洛西汀则通过影响疼痛的下行抑制通路而减轻疼痛，同时，WOMAC评分也反映了膝关节功能的恢复，在疼痛得到控制后，病人的膝关节活动功能得到显著提高，因此，联合用药方案也提高了膝关节的功能。

本研究中对病人的不良反应观察发现，虽然所有病人的肝肾功能指标均有一定的升高，但是仍在安全的范围内。除了恶心呕吐、便秘、口干、嗜睡，这些度洛西汀和塞来昔布用药过程中的常见不良反应外[19]，本研究中未发现严重的不良反应。三组之间各项不良反应比较差异均无统计学意义，表明联合应用未增加不良反应的风险。当然，本研究纳入的临床样本较少，同时只关注了肝肾功能和一些常见不良反应的发生情况，对于联合应用的进一步安全性评估，仍需继续加大临床样本量进行深入研究。

综合上述，度洛西汀联合塞来昔布治疗膝关节骨关节炎具有良好的镇痛效果，能显著改善膝关节功能，安全性良好，其临床疗效优于单独使用度洛西汀和塞来昔布。

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