长期使用质子泵抑制剂对老年患者骨代谢和骨密度的影响

杜绣琳

(上海邮电医院药剂科，上海 200040)

质子泵抑制剂是临床上常用的药物，可以通过抑制H+-K+-ATP酶，进而抑制胃酸的分泌，对胃溃疡、反流性食管炎患者疗效显著[1-3]。近些年，质子泵抑制剂的使用呈增长趋势[4-5]，然而长期使用质子泵抑制剂可以改变胃肠道菌群平衡[6]，可影响营养物质的吸收。研究显示长期使用质子泵抑制剂可导致住院患者艰难梭状芽孢杆菌感染率增加，进而导致患者住院时间和住院费用增加[7-8]。最近的研究显示长期使用质子泵抑制剂可导致骨质疏松，其机制可能是通过抑制营养液中钙等骨代谢相关指标的吸收[9]。但也有研究表明长期使用质子泵抑制剂并不影响患者骨密度(BMD)和骨代谢水平[10]。目前，相关研究是相互矛盾的。因此有必要对此进行进一步探讨。本研究旨在探讨长期使用质子泵抑制剂对老年患者骨代谢和BMD的影响，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性收集上海邮电医院2015年1—12月收治的因反流性食管炎需长期服用质子泵抑制剂的患者，纳入标准：(1)反流性食管炎；(2)年龄≥60岁；(3)需服用质子泵抑制剂≥12个月；(4)同意参与本研究。排除标准：(1)合并恶性肿瘤；(2)甲状腺功能不全；(3)血液系统疾病；(4)系统性红斑狼疮等免疫性疾病；(5)预计生存期不足6个月；(6)肝肾等脏器功能不全；(7)既往有急性脑梗死等重大心血管疾病；(8)长期卧床；(9)骨质疏松需服用钙剂等影响BMD和骨代谢药物的患者；(10)服用雌激素的女性患者；(11)垂体、丘脑等内分泌系统疾病；(12)6个月内曾服用质子泵抑制剂、抗生素、抑酸药、乳果糖和胃动力药；(13)研究期间放弃治疗、失访或转院；(14)因病情变化需停止研究的患者；(15)其他重大疾病。研究期间根据纳入标准和排除标准，共纳入因反流性食管炎需长期服用质子泵抑制剂的患者50例作为观察组，同期收集50例年龄和性别匹配的健康老年人作为对照组。所有研究对象对本研究均知情同意并签署知情同意书，本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 观察组患者入院后给予奥美拉唑胶囊(常州四药制药有限公司)20 mg口服，1次/天，持续6个月。对照组给予安慰剂口服。测定治疗前后两组研究对象BMD、降钙素(CT)、碱性磷酸酶(AP)、骨钙素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)、转化生长因子-β1(TGF-β1)和Ⅰ型胶原羧基末端肽(CCTP-I)。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件完成数据分析，P<0.05表示差异有统计学意义。两组研究对象BMD等计量资料之间的差异采用独立样本t检验进行统计分析；两组研究对象性别等计数资料采用χ2检验进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料的比较 两组研究对象性别、年龄、体质量指数和合并症等一般资料比较均差异无统计学意义(P>0.05)，具体数据见表1。

2.2 治疗前后BMD水平的比较 入组时，两组患者股骨颈BMD差异无统计学意义(0.80±0.10vs0.79±0.09 g·cm-2,P=0.708)。3个月和6个月时，观察组股骨颈BMD均显著低于对照组[(0.73±0.10vs0.82±0.09 g·cm-2,P=0.000)和(0.68±0.11vs0.79±0.09 g·cm-2,P=0.000)]。见图1。

图1 两组治疗前后BMD水平的比较

2.3 CT和OC水平的比较 两组研究对象入组时CT和OC均差异无统计学意义(P>0.05)。6个月时，观察组CT和OC均显著低于对照组,差异有统计学意义(P=0.023和P=0.001),具体数据见表2。

2.4 AP和TRAP-5b水平的比较 两组研究对象AP和TRAP-5b入组时和6个月时均差异无统计学意义(P>0.05)，具体数据见表3。

2.5 TGF-β1和CCTP-I水平的比较 入组时，两组TGF-β1和CCTP-I均差异无统计学意义(P>0.05)。6个月时，与对照组比较，观察组TGF-β1水平显著降低(P=0.000)；CCTP-I显著升高(P=0.008),具体数据见表4。

表1 两组患者一般资料的比较

表2 两组CT和OC水平的比较

表3 两组AP和TRAP-5b水平的比较

表4 两组TGF-β1和CCTP-I水平的比较

3 讨论

虽然2011年美国食品药品监督管理局指出，长期使用质子泵抑制剂可导致骨质疏松，进而导致骨折风险增加，但质子泵抑制剂仍然是医院最常用的药物之一，关于质子泵抑制剂长期是否会影响BMD和骨代谢一直是比较有争议的话题。为探讨质子泵对骨代谢的影响，2017年Targownik等[11]研究纳入了52例长期使用(5年)质子泵抑制剂的患者52例和5年内不使用质子泵抑制剂的志愿者，结果显示两组研究对象BMD和骨代谢水平差异无统计学意义(P>0.05)。2012年Targownik等[12]研究显示虽然长期使用质子泵抑制剂的患者基础BMD水平较未使用质子泵抑制剂的患者低，但随访10年后，长期使用质子泵抑制剂的患者BMD丢失水平与未使用质子泵抑制剂的患者相比差异无统计学意义。Sharara等[10]研究纳入了58例健康年轻女性，平均年龄为(33.2±7.5)岁，服用12周质子泵抑制剂后发现健康年轻女性志愿者骨代谢和BMD水平差异无统计学意义。而2016年Takasugi等[13]研究的一项动物研究则显示，长期使用质子泵抑制剂虽然不影响小鼠钙吸收水平，但可导致BMD降低，且可引起磷代谢絮乱。2013年Joo等[14]为评价质子泵抑制剂对BMD和骨代谢的影响，采用了去卵巢大鼠作为研究对象，并分析了参与破骨细胞分化和骨吸收的标志物，结果显示长期使用质子泵抑制剂可导致破骨细胞分化和骨吸收标志物水平增加，表明质子泵抑制剂长期使用可导致破骨活动增强，进而导致骨质疏松。目前关于质子泵抑制剂长期使用对BMD和骨代谢的影响是很有争议的，而且上述研究中，质子泵使用的剂量、持续时间、入组的研究对象等均存在差异，另外上述研究多选择将血钙水平作为骨代谢和钙吸收的指标，而血钙水平受多种因素影响，因此很难统一归纳。老年人是骨代谢变化较快、BMD丢失较为严重的人群，因此我们选择老年人作为研究对象可能更有助于观察质子泵抑制剂对BMD和骨代谢的影响。本研究显示使用6个月质子泵抑制剂后，观察组患者BMD水平显著降低，且伴随着骨代谢指标的改变(CT、OC和AP水平降低，而CCTP-Ⅰ显著升高)。成骨活动活跃时，CT、OC和AP水平增高，CT、OC和AP是成骨活动的标志物，其水平降低表明患者成骨活动减少[15-16]。而CCTP-Ⅰ则是破骨细胞活跃的标志，其水平升高提示长期使用质子泵抑制剂的患者破骨活动活跃[17-18]。长期使用质子泵抑制剂可以通过降低成骨活动，增加破骨活动，进而导致患者BMD丢失，最终导致骨质疏松。

长期使用质子泵抑制剂导致患者成骨活动减少，破骨活动增加的机制尚不清楚，可能与以下机制有关：(1)长期使用质子泵抑制剂可导致维生素B12水平降低[19]，进而可导致同型半氨酸水平升高，同型半胱氨酸可通过破坏骨胶原的交联，进而导致破骨活动增加[20-21];(2)长期服用质子泵抑制剂可以导致甲状旁腺增生，分泌的甲状旁腺激素可以加速骨吸收[22-23]；(3)酸性条件更有助于钙的吸收，质子泵抑制剂抑制酸的分泌，可导致钙吸收水平减少，进而导致成骨活动减少[24]。

综上所述，长期使用质子泵抑制剂可导致成骨活动减少、破骨活动增强，进而导致骨质疏松，但目前相关仍有争议，尚需要进一步的多中心大样本量研究证实。

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