老年2型糖尿病患者应用二甲双胍的疗效及安全性分析

王艳妮，段建芳，彭燕，徐先橘，王晓明，苏慧

(空军军医大学西京医院老年病科，西安 710032)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在老年人群中的发病率在逐年增高，统计资料显示我国老年人的T2DM发病率达22.86%[1]。老年糖尿病患者的降糖方案多以胰岛素为主，部分患者的胰岛素用量>0.8 U/kg，但血糖控制仍不达标并且偶尔出现低血糖。二甲双胍(metformin)是T2DM患者的治疗基石，美国糖尿病协会推荐其为一线用药[2]。然而临床医师对二甲双胍的认识存在诸多误区，用于老年人群的概率也很低，本研究通过评估老年T2DM患者的肾功能后，在使用胰岛素治疗的基础上加用二甲双胍，观察其疗效及安全性，从而为患者使用二甲双胍提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象

入选2016年3月至2017年3月西京医院老年病科的T2DM老年患者52例，其中男性38例，女性14例，年龄75～89岁，随机数字表法分为二甲双胍组和对照组，每组26例。糖尿病的诊断符合世界卫生组织(World Health Organization，WHO)1999年标准[3]。纳入标准：(1)糖尿病病程>6个月；(2)入院前3个月未更换降糖药物；(3)就诊时糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)≥8%；(4)24 h胰岛素剂量和体质量比值≥1∶1；(5)估算肾小球滤过率(eatimated glomerular filtration rate，eGFR)>40 ml/(min·1.73 m2)；(6)无胰腺炎或胰腺切除史；(7)无恶性肿瘤史；(8)签署知情同意书。排除标准：(1)对胰岛素和二甲双胍过敏者；(2)伴有糖尿病急症如糖尿病酮症酸中毒、高渗综合征、糖尿病乳酸性酸中毒者；(3)严重感染及重度心、肝、肾功能不全者；(4)治疗期间需服用糖皮质激素以及合并甲亢、库欣综合征等影响糖代谢的患者。

1.2方法

患者均进行糖尿病健康教育、饮食指导及运动锻炼等。对照组应用胰岛素治疗方案，根据血糖水平调整胰岛素剂量，每天睡前皮下注射地特胰岛素(丹麦诺和诺德公司，国药准字J20090100)，三餐前皮下注射门冬胰岛素(丹麦诺和诺德公司，国药准字J20100124)。二甲双胍组患者在胰岛素治疗方案基础上加服二甲双胍片(上海施贵宝公司，国药准字H22023654)500 mg，3次/d，餐后立刻服用。持续用药3个月后比较两组患者血糖指标。

1.3观察指标

所有实验室化验指标均为患者空腹12 h后晨起抽取静脉血所得，采用酶法检测(全自动生化分析仪)血生化指标，离子交换高效液相色谱法测定HbA1c。比较两组患者用药前后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2小时血糖(postprandial 2-hour blood glucose,2h-PBG)、HbA1c、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(alanine amino transferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase,AST)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、胱抑素C(Cystatin C, Cys C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)以及低血糖等不良反应。根据慢性肾脏疾病流行病学协作组(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)[4]公式计算eGFR，女性：SCr≤62 μmol/L时，eGFR=144×(SCr/88.4/0.7)-0.329×0.993年龄；SCr>62 μmol/L时，eGFR=144×(SCr/88.4/0.7)-1.209×0.993年龄；男性：SCr≤80 μmol/L时，eGFR=144×(SCr/88.4/0.9)-0.411×0.993年龄；SCr>80 μmol/L时，eGFR=144×(SCr/88.4/0.9)-1.209×0.993年龄。

动态血糖监测由专业技师将持续血糖监测系统(continuous glucose monitoring system,CGMS)置于受试者腹部皮下，每天至少输入4次指尖血糖进行校正，同时输入进餐、运动、胰岛素注射、低血糖反应等事件。记录器每5 min将记录的平均值存储1次，每天可收集288个血糖值，连续监测72 h。采用CGMS报告管理系统V 3.0进行数据分析，计算血糖波动指标，包括血糖标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、最大血糖波动幅度(largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)、平均餐后血糖波动幅度(mean postprandial plasma of glycemic excursions，MPPGE)、及低血糖发生率(血糖≤3.9 mmol/L的时间百分比≥12%记为低血糖)。

1.4统计学处理

2 结 果

2.1两组患者基线资料比较

两组患者年龄、男女比例、糖尿病病程、吸烟史、高血压史等方面差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2两组患者治疗前后生化指标比较

治疗前两组患者各项生化指标差异无统计学意义(P>0.05)。相比治疗前，治疗后两组患者的TG、LDL-C HDL-C、ALT、AST、CRE、Cys C、BUN、eGFR等水平无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)，二甲双胍组和对照组患者各项指标差异也无统计学意义(P>0.05；表2)。

2.3两组患者治疗前后血糖指标比较

治疗前两组患者各项血糖指标差异无统计学意义(P>0.05)。相比治疗前，治疗12周后两组患者的FBG和2h-PBG均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者的24 h胰岛素用量、HbA1c、SDBG、MAGE、LAGE、MPPGE水平较治疗前无显著变化(P>0.05)，二甲双胍组患者HbA1c、SDBG、MAGE、LAGE、MPPGE水平显著降低，24 h胰岛素用量显著减少，并且明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间两组共发生6例7次低血糖事件，均为症状性低血糖，经进食后缓解，无严重低血糖事件发生。二甲双胍组低血糖发生率较对照组显著降低，差异有统计学意义[7.69%(2/26)vs19.23%(5/26)，χ2=6.892；P<0.05]，具体见表3。

3 讨 论

T2DM是一种慢性进展性代谢疾病，随着病程延长，胰岛素抵抗加重和胰岛B细胞功能受损并存， 从而导致胰岛素分泌不足。口服降糖药物失效后，补充胰岛素是多数老年糖尿病患者的选择。然而，许多糖尿病患者在补充胰岛素的同时停服口服降糖药， 如二甲双胍。二甲双胍的作用机制主要是减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗和减少小肠内葡萄糖吸收从而降低血糖水平。近年研究结果表明二甲双胍还具有其他作用[5]，如二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶(AMP activated protein kinase, AMPK)通路，除影响代谢外，还抑制肿瘤的发生和发展[6]。二甲双胍联合胰岛素还可进一步降低HbA1c，减少胰岛素用量、体质量和低血糖风险[7，8]。2016年美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)糖尿病指南指出[9]，二甲双胍用于eGFR在30～45 ml/(min·1.73 m2)范围的患者依然安全。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者治疗前后生化指标比较

TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; ALT: alanine amino transferase; AST: aspartate amino transferase; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; Cys C: Cystatin C; eGFR: eatimated glomerular filtration rate

表3 两组患者治疗前后血糖指标比较

FBG: fasting blood glucose; 2h-FBG: postprandial 2-hour blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; SDBG: standard deviation of blood glucose; MAGE: mean amplitude of glycemic excursions; LAGE: largest amplitude of glycemic excursions; MPPGE: mean postprandial plasma of glycemic excursions. Compared with before treatment,*P<0.05； compared with control group,#P<0.05

然而，在临床中二甲双胍用于老年患者的概率非常低，主要是由于很多老年患者及其家属，甚至部分医师，担心二甲双胍导致肝肾损害。本研究对eGFR>40 ml/(min·1.73 m2)的老年T2DM患者在胰岛素治疗的基础上加用二甲双胍，12周的治疗结果显示，与用药前相比较，二甲双胍组患者肝肾功能较前无显著变化，提示应用二甲双胍具有很好的安全性。

近年研究结果表明二甲双胍可降低T2DM患者的TG、LDL-C和TC水平，而对HDL-C水平的改变不明显，同时二甲双胍除降糖外还能改善脂肪的合成和代谢能力[10，11]。本研究结果表明治疗12周后二甲双胍组患者血TG、HDL-C、LDL-C水平较前无明显变化，这可能与老年人血脂基础水平较低有关。

T2DM患者的血糖监测指标中最直观的是HbA1c。HbA1c反映的是近2～3个月血糖的平均水平。UKPDS研究[12]结果表明HbA1c降低会使糖尿病患者心肌梗死乃至死亡率下降，但是ACCORD研究[13]结果表明过于严格地控制已患心血管疾病或具有心血管危险因素T2DM患者的血糖，反而会显著增加患者死亡风险，提示糖尿病并发症不仅与血糖平均水平有关，而且还与血糖波动性存在相关性。目前评估血糖波动的指标主要有SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE。其中MAGE被认为是评估血糖波动的“金标准”，能够真正反映血糖波动的程度而不是离散特征，其变化不依赖血糖变化的整体水平。本研究结果显示，与治疗前比较，胰岛素治疗基础上加用二甲双胍可显著降低血糖波动，使血糖水平更加平稳，从而避免严重低血糖事件，有益于心血管保护。

综上所述，老年T2DM患者在使用胰岛素降糖效果不佳时，重新启用二甲双胍能够有效、平稳地控制血糖，且在指南允许使用二甲双胍的eGFR范围内使用，具有较好的肾脏安全性，同时无低血糖以及乳酸酸中毒等不良事件发生，值得临床应用和推广。

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