Pd(Ⅱ)催化1, 4-二氧六环的乙酰氧基化反应

于静文,宋璐娜

(山西医科大学 晋祠学院 基础医学部,山西 太原 030025)

0 引言

C—H键是有机化合物中最基本、最普遍的惰性化学键和结构单元,直接活化惰性的C—H键形成新的官能团已成为现阶段有机化学研究的热门课题[1-3],受到有机合成工作者广泛的关注和深入的研究[4]。随着过渡金属化学的迅猛发展,使得对一些C—H键的活化和官能团化成为可能[5-6]。在众多过渡金属中,钯是目前研究得最深入的一个,由于钯催化的反应活性和稳定性等原因,钯催化的偶联反应[7-11]已成为形成碳-碳键[12-14]、碳-杂键[15-17]最简洁有效的手段之一,它集中体现了原子经济性、步骤经济性、环境友好等特征,被全球广泛关注[18]。

时至今日,钯催化的一系列C—H键活化反应已广泛地应用于重要的有机分子和天然产物的合成[19]。本文重点介绍两项钯催化C(sp2)—H键活化C(sp2)—O键形成的研究工作:(1)2011年,雷爱文课题组在0.007 5 mmol Pd(OAc)2,1.0 mmol PhI(OAc)2,0.5 mmol KOH,70 ℃,MeCN作溶剂的条件下实现了系列吲哚0.5 mmol C3位的乙酰氧基化反应[20];(2)2014年,余金权课题组在0.01 mmol Pd(OAc)2,0.03 mmol N—乙酰甘氨酸(Ac—Gly—OH),0.2 mmol PhI(OAc)2,70 ℃,六氟异丙醇(HFIP)和乙酸酐(Ac2O)作溶剂(体积比10∶1)的条件下实现了系列吲哚啉0.1 mmol C6位的乙酰氧基化反应[21]。二人的工作中均使用了Pd(OAc)2作催化剂和PhI(OAc)2作氧化剂,通过对C(sp2)—H键的活化实现了C(sp2)—O键的构筑。

相比C(sp2)—H键的活化,更加惰性的C(sp3)—H键活化一直是钯催化领域的研究难点[22-26]。受雷爱文和余金权工作的启迪,本文选取1, 4-二氧六环作为底物,同样在Pd(OAc)2作催化剂和PhI(OAc)2作氧化剂的条件下,尝试对底物的C(sp3)—H键进行活化,实现C(sp3)—O键的构筑。实验表明,当1, 4-二氧六环在0.1倍 Pd(OAc)2作催化剂,2倍PhI(OAc)2作氧化剂,丙酮作溶剂,70 ℃,反应12 h后可得到预期产物2-乙酰氧基-1,4-二氧六环,收率可达80%。本文工作与前人工作相比最突出的特点是反应体系中无须添加任何化学计量的碱或配体。

反应方程式为:

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

仪器:BL 120P型电子分析天平, DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器,SHZ-D(Ⅲ)型循环水式真空泵,RE-2000A型旋转蒸发仪,INOVA-400 MHz核磁共振仪(美国Varian公司),micrOTOF-Q Ⅱ 高分辨质谱(德国BRUKER公司)。

试剂:实验中使用的试剂均为市售分析纯。

1.2 合成步骤

向已放入磁子的10 mL圆底烧瓶中依次加入1, 4-二氧六环(0.5 mmol,43 μL)、醋酸钯(0.05 mmol,11 mg)、碘苯二乙酯(1 mmol,322 mg)和5 mL丙酮,将混合物在70 ℃下加热回流,用TLC薄层色谱分析监测反应进程(采用磷钼酸显色剂浸板,吹风机干燥显色),12 h后反应结束。反应液冷至室温后直接经旋蒸浓缩除去大部分溶剂,浓缩后的混合物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到无色透明的液体产物2-乙酰氧基-1,4-二氧六环,称重58.5 mg,计算产率80%。

1.3 产物结构表征

氘代试剂为CDCl3,核磁共振氢谱选取TMS,δ=0.00 ppm作为内标;核磁共振碳谱选取δ=77.10 ppm作为内标。

2 分析与讨论

2.1 数据分析

首先由核磁数据可知产物结构中含有10个氢原子和6个碳原子。1H NMR除了高场区有明显的-Me信号(3H,δ=2.16 ppm)以外,产物母体1, 4-二氧六环2号碳上的氢原子由于同时受到两个氧原子电负性的影响,使其1H NMR信号明显地向低场移动(1H,δ=5.85 ppm)。通过13C NMR可明显地观察到羰基碳原子(δ=169.84 ppm)和甲基碳原子(δ=21.04 ppm)的特征峰,另外,产物母体1, 4-二氧六环的2号碳原子也因为同时受到两个氧原子电负性的影响,使其13C NMR信号明显地移向低场(δ=89.15 ppm)。最后,高分辨质谱数据说明了产物分子量的准确性。

综上所述,核磁数据和高分辨质谱数据共同说明了产物结构的正确性。

2.2 反应条件优化

首先,反应以0.5 mmol 1, 4-二氧六环为底物,0.05 mmol Pd(OAc)2作催化剂,1.0 mmol PhI(OAc)2作氧化剂,70 ℃的条件下,对常用有机溶剂(乙酸乙酯,丙酮,二甲基亚砜,氯仿,N, N-二甲基甲酰胺,1, 2-二氯乙烷,乙醇,硝基甲烷,二氯甲烷,乙腈,甲醇,甲酰胺,正己烷)进行了筛选。实验发现,当硝基甲烷作溶剂时,反应12 h后,经分离提纯并鉴定,产物2-乙酰氧基-1, 4-二氧六环的收率可达67%(表1,序号1);当丙酮作溶剂时,反应12 h后产物收率可达80%(表1,序号2);但反应在其它溶剂中不会发生,故反应的最佳溶剂为丙酮。若反应体系中不添加Pd(OAc)2或PhI(OAc)2,则无产物生成(表1,序号3-4),这说明Pd(OAc)2和PhI(OAc)2是反应必不可少的。当反应温度降至60 ℃时,反应12 h后产物收率明显下降(表1,序号2,5);当反应温度升至80 ℃时,反应12 h后产物收率不变(表1,序号2,6);但当反应在80 ℃下反应6 h,产物收率会下降(表1,序号2,7);所以反应的最佳温度为70 ℃。当催化剂用量降至0.025 mmol时,即使延长反应时间,产物收率仍会下降(表1,序号2,8),故催化剂的最佳用量为0.05 mmol。最后对PhI(OAc)2的用量进行了筛选,实验发现当PhI(OAc)2的用量增加至1.25 mmol时,产物收率不变(表1,序号2,9);但当用量减少至0.75 mmol时,产物收率下降(表1,序号2,10),所以PhI(OAc)2的最佳用量为1.0 mmol。

综上所述,反应的最优条件为:0.05 mmol Pd(OAc)2作催化剂,1.0 mmol PhI(OAc)2作氧化剂,丙酮作溶剂,温度70℃,反应12 h(表1,序号2)。

表1 反应条件的优化

3 结论

综上所述,本文报道了一种在0.05 mmol Pd(OAc)2作催化剂,1.0 mmol PhI(OAc)2作氧化剂,丙酮作溶剂,70 ℃的条件下1, 4-二氧六环的乙酰氧基化反应,产物2-乙酰氧基-1, 4-二氧六环的收率为80%。反应的主要特色是反应体系中不需要添加任何化学计量的强碱或配体。这一新方法通过对惰性C(sp3)—H键进行活化,实现了C(sp3)—O键的构筑,这一过程为青蒿素、地榆素H5等药物以及笼状化合物等的新材料的优化合成提供了帮助[27-30],在合成应用方面具有一定的价值。

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