计算机模拟预测川芎与当归的药代动力学和肝毒性特征

郑春松 ，付长龙 ，叶锦霞 ，叶蕻芝 ，刘献祥

（1.福建中医药大学中西医结合研究院，福建 福州 350122；2.福建省中西医结合老年性疾病重点实验室，福建 福州 350122）

川芎和当归为独活寄生汤的重要组成中药，两者均来源于伞形科植物，在药理作用和化学成分方面具有很大的相似之处，是临床上常用的补血活血药对［1-2］。前期国内学者主要关注该药对的活性化合物情况以及两者不同配比的药效差异，研究其有效成分含量的变化以及对不同功效的影响，从药效学的角度揭示药对配伍的协同作用［2-3］。但是，川芎和当归中化合物是否能在肠道中溶解，是否能通过肠道的黏膜细胞进入循环系统，是否能通过屏蔽型生物质的肝脏，能否通过血液循环到达有效部位等问题，尚未明确。因此，本文依托Discovery StudioTM模拟平台［4］，从化学结构的角度预测川芎和当归在药代动力学特征和肝毒性的异同，为更深入理解药对川芎-当归的配伍提供新依据。

1 材料与方法

1.1 研究工具 本研究在北京大学的计算模拟与数据建模平台Discovery StudioTM（简称DS）上完成。

1.2 方法

1.2.1 分子数据集建立 从北京大学天然产物库中［5］分别检索到89个川芎化学成分、90个当归化学成分，在DS模拟平台上，建立川芎、当归分子数据集的sd文件。

1.2.2 药代动力学特征和肝毒性分析 在DS平台的ADMET模块下，导入川芎、当归分子数据集的sd文件。运用血浆蛋白结合、肝毒性、人细胞色素P450 2D6酶结合（CYP2D6）、肠内吸收性、血脑屏障穿透性、25℃下的水溶性等6个模型［4］，预测川芎、当归中化合物的药代动力学特征和肝毒性。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行数据处理，均采用双侧检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

川芎、当归中化合物在肠内吸收性、25℃下水溶性、血脑屏障穿透、人细胞色素P450 2D6酶结合、血浆蛋白结合、肝毒性方面均无显著性差异（P＝0.407，P＝0.522，P＝0.169，P＝0.789，P＝0.353，P＝0.793）。其不同性质的化合物数量分布见表1～6。

表1 川芎和当归分子数据集肠内吸收水平比较 个

表2 川芎和当归分子数据集25℃下水溶性比较 个

表3 川芎和当归分子数据集血脑屏障穿透情况比较 个

表4 川芎和当归分子数据集CYP2D6抑制情况比较 个

3 讨 论

中药大部分为口服制剂，必须经过吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程才能到达靶点器官及靶组织发挥药效［6］。而且，中药是发现新药及药物先导化合物的重要来源。据统计，超过80%的化合物在新药研究的后期被淘汰，其初步估计这些失败的原因有50%是由于ADME／T性质不符合要求［7］。但是，由于中药的多组分药代动力学特点，要从实验上系统阐释中药的药代动力学特征存在很大的难度，国内学者提出用计算机模拟的方法预测中药的药代动力学特征，再进行实验可能会节约大量的人力和物力［8］。因此，本文从计算机模拟的角度，了解川芎与当归的ADME／T分子特征，对其配伍的研究和后期的开发有重要的意义。

表5 川芎和当归分子数据集肝毒性情况比较 个

表6 川芎和当归分子数据集血浆蛋白结合水平比较 个

从水溶性看，川芎和当归中可接受水溶性化合物（即水溶性水平为低、好、最佳）的比例分别为83.15%和86.67%，如川芎中（Z）-6，7-epoxyligustilide（UNPD 996）、当归中 Isocnidilide（UNPD23327）等具有好的水溶性，且其为活性物质［9－10］，为口服药物的吸收研究奠定基础；从肠内吸收性看，川芎和当归中可接受肠内吸收（即肠内吸收水平为中度、好）的化合物比例分别83.15%和91.11%，如川芎中（Z）-6，7-epoxy-ligustilide（UNPD996）、当 归 中 Isocnidilide（UNPD 23327）等具有好的肠内吸收，进一步印证了水溶性的结果，为川芎和当归制成口服制剂提供了依据；从血脑屏障穿透情况看，川芎和当归中血脑屏障穿透水平为非常高、高、中度的化合物比例分别64.04%和71.11%，提示它们中大部分化合物具有较好的血脑屏障穿透能力，为其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中的应用提供新的实验支持［11］；从血浆蛋白结合水平看，川芎和当归化合物与血浆蛋白的结合率分布呈现多样性，结合力强的化合物会把结合力弱的化合物置换出来，使后者的血药浓度增加，以达到某一方面药效的增强，提示川芎和当归配伍可能存在协同作用［12］；从肝毒性看，川芎和当归中可能具有肝毒性的化合物比例分别为26.97%和33.33%，但是，川芎和当归在《神农本草经》中被列为上品，临床上未见关于川芎和当归的肝毒性报道［13－14］，这可能是因为上述化合物的含量较低，或与血浆蛋白结合后，避免其血药浓度上升而引起的毒性；从CYP2D6看，川芎和当归中可能抑制CYP2D6的化合物比例分别为6.74%和7.78%，如川芎中TokinolideB（UNPD 82739）、当归中Imperatorin（UNPD 42517）等可能使经CYP2D6代谢的药物消除减慢，血药浓度升高，可能会发生不良反应或毒性作用，为研究川芎和当归中化合物-化合物相互作用提供线索。

总之，本文从化学结构的角度，计算机模拟预测药对川芎和当归中化合物在药代动力学特征和肝毒性方面的相似性，为两者在中医上的配伍提供新依据，也为两者配伍后药代动力学及毒性的研究提供了方向，具体有待进一步的实验研究。

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