溃疡性结肠炎肠道菌群失调的治疗进展

杨 斐 郑晓娟 刘近春

山西医科大学第一临床医学院1(030001) 山西医科大学第一医院消化内科2

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种主要累及结直肠的慢性非特异性炎症性疾病，以反复发作的黏液脓血便、腹痛、腹泻等为主要临床表现。目前其病因仍不甚明确，已有研究认为UC发病可能与感染、免疫、遗传、饮食、吸烟、精神心理等因素有关[1-4]。近年许多学者提出肠道菌群失调可能在UC发病中占据重要地位，而针对这一因素的UC治疗药物和方案，如益生菌制剂、粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)，已成为近年研究的热点。本文就UC中肠道菌群失调的治疗进展作一综述。

一、UC的肠道菌群改变

人体肠道内存在结构复杂、数量庞大的共生微生物群，其在人体肠道黏膜表面附着定植，构成肠道黏膜的物理屏障。正常人体肠道菌群作为生理屏障，可保护宿主肠道免受致病菌侵袭。慢性疾病状态下，肠道内菌群种类和数量均发生改变，进而打破菌群与宿主的平衡关系[5]。

UC的发病机制目前尚不完全明确，近年研究多集中于肠道菌群失调与UC的关系，多数学者认为肠道菌群失调与UC发病关系密切。相关临床试验显示UC患者与健康人之间、UC发病期与缓解期之间的肠道菌群种类和数量均存在显著差异。拟杆菌属和厚壁菌属是远端肠道内的两种主要微生物菌群，占肠道全部菌群的90%。Zhou等[6]的一项meta分析发现，活动期和缓解期UC和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)患者拟杆菌水平均显著低于正常人，且活动期患者拟杆菌水平低于缓解期患者。刘志威等[7]通过分析46例UC患者(活动期26例，缓解期20例)和28名健康人粪便标本中大肠杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌数量，发现UC患者大肠杆菌数量显著高于健康人，双歧杆菌和乳酸杆菌数量显著低于健康人；缓解期患者大肠杆菌数量显著低于活动期，双歧杆菌和乳酸杆菌数量显著高于活动期。梁淑文等[8]通过分析106例UC患者(活动期66例，缓解期40例)和54名健康人粪便标本中的菌群结构和数量，发现活动期UC患者粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌、真杆菌、消化球菌数量显著少于缓解期患者和健康人，大肠杆菌、肠球菌和小梭菌数量显著多于缓解期患者和健康人；缓解期UC患者拟杆菌数量显著少于健康人。Nemoto等[9]利用末端限制性片段长度多态性(T-RFLP)技术和实时荧光定量PCR分析48例UC患者的粪便标本，发现UC患者粪便微生物菌群多样性明显降低，主要表现为厌氧菌(拟杆菌和梭菌亚群XlVab)数量明显低于健康人，肠球菌数量显著高于健康人。

以上研究结果证实，UC患者肠道菌群失调主要表现为益生菌数量减少，病原微生物大量繁殖。关于菌群失调与UC之间是否存在因果关系目前尚未有定论，然而相关临床研究已证实益生菌制剂和FMT对UC确有一定的疗效。

二、益生菌用于治疗UC

益生菌制剂是指能促进肠道内菌群平衡、对宿主发挥有益作用的活性微生物制剂。常见益生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢杆菌、枯草杆菌等。益生菌制剂治疗UC是近年临床研究的热点。Ganji-Arjenaki等[10]的一项meta分析显示，益生菌对CD无明显影响，对UC显著疗效，其中VSL#3益生菌以及乳酸杆菌和益生元联合治疗UC效果显著。Yoshimatsu等[11]将46例缓解期UC患者随机分为试验组和对照组，予试验组患者酪酸梭菌肠球菌三联活菌散(每片含2 mg粪链球菌T-110、10 mg丁酸梭菌TO-A、10 mg肠系膜芽孢杆菌TO-A)治疗12个月，予对照组患者安慰剂治疗，通过分析患者临床症状来评估疗效，结果发现试验组和对照组复发率分别为0%和17.4%(第3个月时)、8.7%和26.1%(第6个月时)、21.7%和34.8%(第9个月时)，缓解率分别为69.5%和56.6%(第12个月时)，说明益生菌对维持UC临床缓解有效。Yao等[12]证实金双歧杆菌可调节UC患者肠道菌群平衡，通过降低肠道内Toll样受体(TLR)表达来减轻炎症反应。

Mardini等[13]通过对大量临床试验进行mate分析发现，在UC常规治疗方案中添加适量益生菌制剂(含4种乳杆菌菌株、3种双歧杆菌菌株和1种嗜热链球菌菌株)后，可达到更高的临床缓解率，且更为安全有效。许永春等[14]将62例轻-中度UC患者随机分为联合治疗组和对照组，予联合治疗组患者美沙拉嗪肠溶片和布拉酵母菌散联合治疗，予对照组患者美沙拉嗪肠溶片单独治疗，结果发现联合治疗方案对UC的疗效和安全性均优于单药治疗。Palumbo等[15]纳入60例中-重度UC患者，予30例美沙拉嗪(每日单次口服)治疗，予30例美沙拉嗪(每日单次口服)联合益生菌制剂(唾液乳杆菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌菌株BGN4，每日两次口服)治疗，2年后以Mayo评分评估患者疾病活动度，发现经联合治疗的所有患者临床症状均得到改善，且益生菌的疗效在治疗2年后亦很明显，说明抗炎药物和益生菌制剂的长期联合治疗方案对UC有效。

Shigemori等[16]发现具有高免疫调节能力的转基因益生菌(如乳酸菌、双歧杆菌、非致病性大肠杆菌等)可诱导多种抗炎因子产生，如白细胞介素(IL)-10、IL-27、超氧化物歧化酶、蛋白酶抑制剂等，从而改善结肠炎模型小鼠的肠道炎症。与其他益生菌制剂相比，这类转基因益生菌制剂对炎症性肠病(IBD)的疗效和安全性均较高，可有效减少不良反应发生，降低成本，并能长期使用。转基因益生菌对IBD的疗效已逐渐成为近年研究的热点，利用转基因益生菌定点表达抗炎因子，有望成为防治IBD的新策略。

益生菌制剂对UC的疗效已得到广泛认可，目前已有多种益生菌制剂应用于临床，成为UC辅助治疗的新选择。各种人为干预、改造的新型益生菌制剂陆续被研发出来，为临床治疗UC提供了更多选择，然而其疗效和安全性仍需更多大规模的临床试验来验证。此外，针对不同UC患者需采取个体化的益生菌治疗方案，关于益生菌制剂的种类选择、使用剂量、治疗时间等问题，仍有待研究人员和临床医师达成共识，制定更权威的临床指南。

三、FMT治疗UC

随着对肠道菌群失调与UC发病的相关性研究不断深入，一些学者提出FMT用于治疗UC的新思路，并就此开展了大量研究。FMT又称粪便移植、粪菌治疗和肠微生物转移，是指将健康人粪便中的功能菌群移植至患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以治疗肠道和肠道外疾病的过程。FMT对艰难梭菌感染的疗效显著，具有改善肠道菌群紊乱的潜力，被用于包括UC在内的多种疾病治疗研究中，然而在不同研究中FMT对UC的疗效亦有所不同。

Kumagai等[17]对1例氨基水杨酸联合免疫抑制剂治疗失败的重度活动性UC患者行FMT治疗(将供体粪便标本通过保留灌肠和经鼻-十二指肠管的方式移植至患者体内)，患者出现腹痛和发热，供体粪便菌群并未被患者肠道保留，说明UC严重程度和FMT的治疗时机可能影响患者预后。Mizuno等[18]予10例活动性UC患者(中度5例，重度5例)FMT治疗，评估术后12周患者Mayo评分改变，并分析患者和健康供体的粪便菌群，结果发现10例患者均未发生FMT相关的严重不良反应，多数患者术后12周Mayo评分与术前相比无明显差异，患者粪便微生物菌群多样性略有增加，但差异无统计学意义，说明单一FMT治疗UC的安全性较好，但疗效有限。Nishida等[19]予41例药物治疗失败的难治性UC患者单一FMT治疗，所有患者均未发生不良反应，但临床缓解率较低，患者肠道菌群并未恢复正常功能。Oprita等[20]对28例复发性或耐药性艰难梭菌感染患者和5例UC患者行FMT治疗，发现FMT是艰难梭菌感染经济、有效、安全、易于操作的治疗方案，但其对UC的疗效仍需更多研究来验证。目前关于FMT对活动性IBD的疗效研究主要针对UC患者展开，相关临床试验并未就FMT对UC的疗效得出明确结论，因此FMT在临床仅被推荐用于IBD并发的艰难梭菌感染的治疗[21]。Rossen等[22]证实FMT治疗UC的临床缓解率为0%～68%，表明FMT对UC有一定程度的疗效。

以上研究表明，FMT对UC的确切疗效仍不甚明确，部分患者可获得临床缓解，而一些难治性或重度患者经FMT治疗后症状并未改善，这可能与UC严重程度和FMT的治疗时机有一定相关性。此外，FMT的适应证、患者和供体筛选、患者预处理等问题仍有待明确。而在FMT实际操作时，因结肠镜给药方式较为复杂，难以开展，故研制稳定的微生物制剂并以口服或注射方式给药有望使FMT在IBD治疗中发挥更好的疗效[21]。

四、结语

综上所述，菌群失调在UC患者肠道中主要表现为共生菌数量减少、致病菌数量增多，然而究竟是肠道菌群失调诱发UC，还是UC引起肠道菌群失调, 抑或两者同时存在、互为因果，仍需更多基础研究和临床试验来证实。目前益生菌制剂作为UC的辅助治疗方案已广泛应用于临床，然而对于其配伍选择、治疗时机、疗程安排以及安全性等问题仍有待大量长期研究来明确。FMT用于改善UC患者肠道菌群失调已成为新的研究方向，其临床应用的疗效、安全性和可行性仍需更多大规模临床试验来评估。随着研究的深入，对UC发病机制及其与肠道菌群失调相关性的进一步认识，将为临床治疗UC提供新思路。

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